Les projets soutenus par France Parkinson

2022

Bourses 2022

Impact pathologique du stress chronique dans la maladie de Parkinson : Rôle des récepteurs aux glucocorticoïdes dans la régulation des organelles de signalisation immunitaire innée.

42 000€ – BESNAULT Pierre*
Bourse 4ème année thèse – Institut du cerceau, Paris
*Bourse o-financée par Entrepreneurs & Go à hauteur de 5 000€

La maladie de Parkinson est une affection neurologique pour laquelle il n’existe toujours pas de traitements curatifs et qui résulte vraisemblablement d’interactions complexes entre des facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ces facteurs, le stress chronique pourrait jouer un rôle important dans le développement mais aussi la progression de la maladie. En effet, nos travaux menés dans des modèles expérimentaux chez l’animal montrent que le stress chronique provoque une aggravation de la maladie associée à une hyperactivité inflammatoire de cellules immunitaires connues sous le nom de cellules microgliales, et à une altération de la réponse de ces cellules aux glucocorticoïdes. Nous cherchons désormais à établir et comprendre le lien entre cette hyperactivité inflammatoire pathologique et cette forme d’«insensibilité» aux glucocorticoïdes afin d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.

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Influence de la personnalité sur les symptômes de la maladie de Parkinson et les réponses aux traitements de seconde ligne

52 000€ – Mathilde BOUSSAC
1ère année postdoc –  Université de Toulouse

Des traitements dits de seconde ligne peuvent être proposés aux patients parkinsoniens présentant des fluctuations motrices. Nous souhaitons nous intéresser aux dimensions de personnalité comme facteur prédictif de l’amélioration ressentie par les patients après ces différents traitements dans un contexte de médecine personnalisée, dans le but de proposer aux patients le traitement le plus adapté pour eux et pour leur bien-être. Nous voulons également étudier le lien entre différents symptômes non-moteurs de la maladie de Parkinson, comme les fluctuations non-motrices, la douleur ou encore l’impulsivité, et la personnalité des patients, afin de pouvoir développer des modules d’éducation thérapeutique permettant de mieux prendre en charge ces symptômes.

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Biomarqueurs de neurodégénérescence du tronc cérébral en IRM cérébrale 7 Tesla au stade prémoteur de la Maladie de Parkinson avec troubles du comportement

52 000€ – GRIMALDI Stephan
1ère année postdoc – Université de Marseille

Aujourd’hui, le diagnostic de la maladie de Parkinson (MP) est posé lorsque les premiers symptômes apparaissent ; souvent un tremblement ou une lenteur extrême. À ce stade, de nombreux neurones situés dans le cerveau et qui fabriquent de la dopamine, sont déjà perdus. On sait maintenant que certains patients peuvent ressentir une perte de l’odorat ou des agitations dans le sommeil 10-15 ans avant la survenue des symptômes classiques de la MP. Nous nous sommes demandé comment il serait possible de détecter les anomalies neuronales de la MP avant l’apparition des symptômes typiques de la maladie. Grâce à une IRM à très haut champ (7 Tesla), nous souhaitons analyser les petites structures du tronc cérébral (zone du cerveau particulièrement touchée dans la MP) en lien avec ces troubles du sommeil et voir comment leurs anomalies s’aggravent avec le temps, en corrélation à des scores cliniques de la maladie. Ces découvertes permettraient d’évaluer la réponse à des traitements en cours de développement qui pourraient ralentir la maladie.

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Rôle des voies descendantes sérotoninergiques dans la douleur dans un modèle murin de la maladie de Parkinson

36 000€ – GRIVET Zoé
4ème année de thèse –  Institut des maladies Dégénératives, Université de Bordeaux

La maladie de Parkinson (MP) caractérisée par la perte des neurones à dopamine (DA) induit des symptômes moteurs mais aussi non-moteurs. La douleur en est un très fréquent mais paradoxalement reste peu étudiée. La douleur est ressentie lorsque l’information nociceptive monte de la périphérie au cerveau et est modulée par la voie descendante sérotoninergique (5-HT) qui la limite. Notre hypothèse est que cette voie descendante perd son rôle analgésique induisant de l’hypersensibilité. Nous utilisons des modèles animaux de la MP et des outils génétiques pour moduler artificiellement la voie descendante afin d’étudier son rôle et comment la perte des neurones à DA influe sur celui-ci. Nous avons ainsi vu que la perte des neurones à DA engendre une perte de l’effet analgésique de la voie descendante et l’activation de la voie augmente la douleur. L’étude des mécanismes induisant ce changement permettrait de découvrir des cibles thérapeutiques contre la douleur associée à la MP.

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Evolution dirigée de chaperons moléculaires humains vers des peptides aggrégatifs

28 000€ – STELLIO Come
Bourse 4ème année de thèse – CNRS, Université de Toulouse

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative impliquant entre autre, l’agrégation de la protéine α-synucléine (α-syn). Les chaperons moléculaires sont une classe de protéines qui aident au repliement des protéines, et l’un d’entre eux, DNAJB1, a été identifié comme pouvant réduire l’agrégation de α-syn. Mes recherches s’inscrivent donc dans ce cadre. Lors de ma thèse, j’ai mis au point un système de crible génétique permettant de sélectionner rapidement et à grande échelle des mutants de ce chaperon « évolués »et potentiellement capables de mieux prévenir l’agrégation de l’α-syn. Grâce à ce système, nous avons déjà pu identifier plusieurs mutations qui améliorent l’affinité d’un chaperon humain vers α-syn. Ces travaux pourraient permettre de concevoir des agents thérapeutiques qui calqueraient le comportement de ces chaperons.

Rôle du contrôle inhibiteur dans l’initiation de la marche chez l’être humain : Etude électrophysiologique chez le sujet sain et les patients avec maladie de Parkinson

ZIRI Deborah – 42 000€
4ème année de thèse – Institut du cerveau, Paris

La maladie de Parkinson est caractérisée par une difficulté à initier des mouvements. Ceci serait lié à une inhibition excessive du comportement par les réseaux cérébraux. L’inhibition est un processus normal, permettant de stopper ou freiner les mouvements, pour effectuer des actions adaptées. J’étudie les processus inhibiteurs lors de l’initiation de la marche, chez des sujets sains et des patients parkinsoniens, en enregistrant les paramètres du pas et l’activité cérébrale par électroencéphalographie. Les résultats des volontaires sains montrent l’existence de mécanismes cérébraux d’inhibition proactive, préalable au signal indiquant de commencer à marcher et levée pour initier le pas. Les données de patients permettront d’étudier l’altération des processus inhibiteurs dans la maladie, et d’évaluer comment la stimulation cérébrale permet de remédier à ces anomalies. Ces expériences apporteront de nouvelles connaissances sur les bases cérébrales de la maladie de Parkinson.

Bourses Internes en Neurologie (JNLFs)

Séquençage de génome en long-fragments dans la maladie de Parkinson

22 000€ – COGAN Guillaume
AP-HP (France) et National Health Institute (États-Unis)

Bien que rarement d’origine génétique, un début précoce de la maladie de Parkinson (MP) ou l’existence de plusieurs membres atteints dans une même famille sont évocateurs d’une étiologie génétique. Cependant, le rendement diagnostic du panel des gènes de MP est à ce jour très faible. Récemment, de nouvelles technologies capables de surmonter la plupart des limites du séquençage classique ont vu le jour et pourraient permettre d’améliorer le rendement diagnostic.

Nous avons sélectionné 50 patients de l’Institut du Cerveau et de la Moëlle hautement évocateurs d’une origine génétique sans diagnostic après un séquençage d’exome. Ces patients bénéficieront d’un séquençage en long-fragments au National Institute of Health aux Etats-Unis.

Nous espérons identifier de nouveaux gènes impliqués dans la MP et ainsi mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents

Subventions 2022

Analyse métabolomique par RMN des interactions intestin-cerveau dans la maladie de Parkinson modélisée chez la drosophile.

46 000€ – BIRMAN Serge
Sorbonne Université, Paris

L’objectif de ce projet est de mieux comprendre les relations entre l’intestin et le cerveau dans le développement de la maladie de Parkinson et d’identifier des biomarqueurs moléculaires permettant de détecter la maladie à un stade précoce, avant même que les symptômes ne se déclarent. Pour ce faire, nous nous proposons d’étudier ces interactions sur le modèle simple et fécond de la mouche drosophile, en analysant dans des deux tissus les métabolites (c’est-à-dire l’ensemble des petites molécules issues du métabolisme) à deux stades de la maladie : à un stade précoce (identifié à 10 jours de vue adulte chez la drosophile) et à un stade avancé (identifié à 30 jours) à l’aide d’une technique basée sur la résonance magnétique nucléaire, la spectroscopie RMN. Nous effectuerons ainsi une analyse comparée des conséquences métaboliques de l’expression de formes mutées pathogènes de deux protéines, l’α-synucléine et LRRK2, connues pour jouer un rôle essentiel dans la maladie de Parkinson.

Pyruvate metabolism as a potential therapeutic target for Parkinson’s disease

52 750€ – BOULET Sabrina
Inserm Rhone Alpes Auvergne, Grenoble

Pour espérer guérir la maladie de Parkinson (MP), il faut mieux la comprendre pour proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans une étude récente, nous avons identifié un biomarqueur métabolique sanguin de la MP suggérant que des dysfonctionnements du métabolisme du pyruvate pourraient être impliqués très tôt dans sa pathogenèse. Ici, nous proposons d’étudier les liens entre les dysfonctionnements du métabolisme du pyruvate et la pathogenèse de la MP. Pour cela, nous travaillerons dans deux modèles rats de la MP et utiliserons une stratégie de vecteurs viraux pour moduler l’activité de la Pyruvate Déshydrogénase, une enzyme clé pour le métabolisme du pyruvate, directement dans la zone cérébrale impactée par la maladie. Nous associerons à cette approche des analyses comportementales, métaboliques, moléculaires et neuroanatomiques. Ce projet devrait clarifier le rôle du métabolisme du pyruvate dans la pathogenèse de la MP et probablement fournir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Parkinsonian Beta Oscillations in the Cortico-Basal Ganglia Network during Movement: Beyond the Frequency Range

59 500€ -DEFFAINS Marc
Université de Bordeaux

Dans la maladie de Parkinson, le ralentissement et l’absence de mouvements volontaires (bradykinésie et akinésie) s’accompagne d’activités oscillatoires/rythmiques anormales au sein d’un réseau neuronal incluant des structures sous-corticales (les ganglions de la base), le thalamus et le cortex cérébral. Néanmoins, l’implication de ces oscillations neuronales dans ces symptômes moteurs de la maladie de Parkinson reste à établir et notamment l’importance de la synchronisation des activités neuronales oscillatoires entre les différentes structures du réseau. Pour y parvenir, nous enregistrerons simultanément l’activité neuronale dans les différentes structures du réseau pendant le mouvement chez des singes avant et après induction d’un syndrome parkinsonien. Nos résultats permettront de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques qui seront ensuite testées chez le singe parkinsonien pour développer des stratégies thérapeutiques innovantes visant à restaurer le mouvement.

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Circuits cortico-pallidaux et maladie de Parkinson : Etude optogénétique et comportementale chez le modèle lésionnel murin

59 500€ – OUAGAZZAL Abdel-Moutalib
CNRS, Université de Marseille CNRS

Nous cherchons à comprendre comment les altérations au niveau du réseau des ganglions de la base (GB), causées par la perte des neurones dopaminergiques, conduisent à l’apparition des symptômes de la maladie de Parkinson (MP). Dans ce contexte, on s’intéresse au globus pallidus externe (GPe), un noyau longtemps considéré comme un simple relais au sein du réseau, mais des données récentes suggèrent qu’il jouerait plutôt le rôle de centre intégrateur grâce à ses connexions réciproques avec l’ensemble des structures des GB. Le GPe reçoit aussi des projections des aires corticales indiquant qu’il représenterait une porte d’entrée permettant au cortex de contrôler les GB, et de fait la réalisation de comportement moteurs adaptés au changement de la situation. En utilisant des approches comportementales et optogénétiques originales chez la souris nous cherchons à savoir comment un dysfonctionnement de ces voies corticales vers le GPe participe au développement des symptômes de la MP.

La douleur dans la maladie de parkinson : perturbations du chlore spinal induites par la neurodégénérescence dopaminergique et rôles des voies descendantes sérotonergiques

49 000€ – FOSSAT Pascal*
Institut des maladies Dégénératives, Bordeaux
*Projet retenu par le comité scientifique de la FRC

La douleur chronique est un symptomes non moteur très fréquent dans la maladie de Parkinson (MP). L’objectif du projet est d’utiliser un modèle animal de MP pour déchiffrer les mécanismes impliqués dans la douleur neuropathique centrale en se concentrant la moelle épinière, une zone importante dans la perception des signaux qui produisent la douleur.

Le déséquilibre de certaines molécules, comme par exemple des chlorures semble important dans la sensation de douleur. Notre hypothèse actuelle est que la perte de dopamine pourrait conduire à une altération directe ou indirecte de l’équilibre des chlorures au niveau de la moelle épinière et causer une hypersensibilité à la douleur.

En étudiant le lien en perte de dopamine dans le cerveau et équilibre des chlorures dans la moelle épinière nous pensons pouvoir déchiffrer une partie de l’énigme de la douleur dans la maladie de Parkinson et proposer de nouvelles voies thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des patients atteints de la maladie.

Sciences humaines et sociales 2022

ETUDE DES EFFETS DE LA MALADIE DE PARKINSON SUR LES SYNERGIES ENTRE MOUVEMENT DES YEUX ET DU CORPS LORS DE TACHES VISUELLES AINSI QUE LES RISQUES DE CHUTE ASSOCIES

36 353 € – KECHABIA Yann –
Bourse 4^ème année thèse – CHU Lille, Lille

Ce projet de thèse a pour but de comprendre les caractéristiques des défaillances de contrôle des systèmes visuel, postural et attentionnel chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Notre premier objectif a fait l’objet d’une étude validant la présence d’un contrôle déficitaire pour cette population. Nous avons lancé deux nouvelles expériences d’exploration visuelle auxquelles nous ajoutons une tache de pointage afin d’évaluer le bénéfice apporté par l’action de pointer la lumière d’un pointeur laser en direction sur des cibles visuelles. Dans la première étude ce pointage sera sur une cible fixe et dans la seconde étude il devra continuellement suivre le regard et l’exploration de l’image. Ces taches de pointage seront réalisées avec un laser éteint ou allumé. L’objectif global de ce projet est de mieux appréhender le déficit synergique dû à la maladie de Parkinson et d’explorer une solution de rééducation fonctionnelle via une tache de pointage.

 

MEDICAMENTS A BASE DE CANNABIS POUR LA MALADIE DE PARKINSON : LE POINT DE VUE DES PATIENTS ET DES PROFESSIONNELS DE LA SANTE POUR OUVRIR LA VOIE

59 432€ – BARRE Tangui
Association Robert Debré pour la recherche médicale, Paris

Les patients vivant avec la maladie de Parkinson (MdP) ont une qualité de vie amoindrie. Un potentiel du cannabis et du cannabidiol pour alléger les symptômes liés à la MdP est scientifiquement suggéré. A l’étranger, l’usage chez les patients s’intensifie. Illégal en France, l’usage du cannabis en tant qu’automédication pour la MdP n’est pas documenté, cette pathologie n’a pas été retenue pour l’expérimentation nationale autour du cannabis médical, et les études cliniques dédiées rencontrent des problèmes d’autorisation. Le cannabidiol, lui, est facilement accessible. Nous proposons donc de répondre aux questions suivantes : i) Le cannabis médical est-il acceptable et souhaité par les patients vivant avec la MdP et leurs soignants ? ii) Dans quelle mesure cet usage thérapeutique a-t-il déjà cours en France, et quels sont les bénéfices et inconvénients perçus par les usagers avec MdP ? Nous répondrons à ces questions par une large enquête en ligne auprès de soignants et de patients.

 

MALADIE DE PARKINSON ET FIN DE VIE: ANALYSE DESCRIPTIVE DES TRAJECTOIRES DE SOINS DANS LES 5 ANS PRECEDANT LE DECES

23 600 €  – BERREAU Matthieu
Pole autonomie handicap, CHU Besançon

A l’heure actuelle, la prise en charge des patients atteints de la maladie de Parkinson n’est pas encadrée de recommandations nationales en ce qui concerne les soins palliatifs et la fin de vie. Les circonstances menant au décès (trajectoires de fin de vie) n’ont à ce jour pas été décrites en France. Le projet PARK-EOL vise à mieux comprendre les trajectoires de soins des patients parkinsoniens dans les 5 années précédant le décès, au travers de l’analyse des données de santé nationales. L’objectif est de disposer de données exhaustives et objectives de façon à améliorer la prise en charge de façon coordonnée au niveau national, et à créer un environnement favorable à l’accompagnement de fin de vie, prenant en compte les spécificités de la maladie de Parkinson et le respect des souhaits du patient et de son entourage.

AMELIORER LA QUALITE DE VIE ALIMENTAIRE DES PERSONNES AYANT UNE MALADIE DE PARKINSON PAR UNE AIDE HUMAINE ADAPTEE

28 051€- FABBRI Margherita
CHU Purpan, Toulouse

Au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, une aide humaine peut s’avérer nécessaire lors de la prise du repas. C’est une nouveauté qui demande une réorganisation du temps du repas tant pour la personne malade que son aidant habituel, qu’il soit professionnel ou proche aidant.
Avec cette étude exploratoire, nous cherchons à recueillir les ressentis et perceptions générés par cette aide et mettre en évidence les stratégies mises en place par la dyade (personne malade/aidant) pour l’intégrer lors du repas et faisant s’articuler les dimensions sécuritaire et hédonique.
Nous réaliserons un film de repas et des entretiens compréhensifs auprès de dyades.
Les résultats de cette étude donneront une meilleure compréhension des freins et des leviers pour la réalisation d’une aide humaine adaptée et pourront permettre d’enrichir les contenus de formation continue des professionnels ainsi que les sessions d’aide aux aidants.

EVALUATION DE L’EFFICACITE DE L’INTERVENTION D’EQUIPES SPECIALISEES PARKINSON SUR LA QUALITE DE VIE DE PATIENTS PARKINSONIENS SUR LE TERRITOIRE DE LA NOUVELLE AQUITAINE: ETUDE PILOTE ES-PARK

42 948 € – FOUBERT-SAMIER Alexandra
CHU de Bordeaux
La maladie de Parkinson et les syndromes apparentés sont la deuxième cause de handicap moteur chez le sujet âgé. Progressivement, le handicap impacte les activités de vie quotidienne et sociale des patients. La diversité et la complexité des besoins des patients parkinsoniens et de leurs aidants justifient une approche multidisciplinaire spécifique. Nous souhaiterions évaluer si l’accompagnement au domicile par une équipe spécialisée Parkinson sur une durée de 15 semaines permettrait d’améliorer la qualité de vie de patients atteints d’une maladie de parkinson à stade modéré à sévère ainsi que celle de leur aidant. La qualité de vie sera évaluée par une échelle spécifique validée dans la maladie de Parkinson, la PDQ 39. Suite à un tirage au sort, un groupe aura immédiatement l’intervention et l’autre groupe débutera l’intervention 6 mois plus tard. Nous comparerons la qualité de vie entre les 2 groupes à 6 mois. Un total de 125 couples patient/aidant seront inclus dans cette étude.

 

2021

Bourses 2021

Mécanismes responsables des altérations de la transmission fronto-striatale induites par la lésion dopaminergique et le pramipexole : implications pour les troubles du contrôle des impulsions

50 000€ – Melina DECOURT
Bourse 1ère année postdoc -12 mois
Université de Poitiers

Certains traitements de la maladie de Parkinson induisent des effets secondaires psychiatriques tels que les troubles du contrôle des impulsions (TCI) dont les mécanismes sous-jacents sont encore méconnus. Des études indiquent que la communication entre deux régions du cerveau (le cortex frontal et le striatum) est perturbée chez les patients atteints de TCI. Nos données expérimentales confirment l’impact de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et d’un traitement dopaminergique chronique sur cette voie. Ce projet vise à déterminer s’il existe des modifications dans l’expression de récepteurs potentiellement responsables des altérations observées. Pour cela, nous utiliserons un modèle expérimental de la maladie de Parkinson chez le rat présentant des comportements persévératifs inadaptés similaires à ceux développés par certains patients. Ces travaux permettront de mieux comprendre les mécanismes à l’origine des TCI et d’identifier des cibles thérapeutiques.

Contribution de la Dopamine dans le contrôle d’un mouvement de préhension fine chez le rongeur : Etude électrophysiologique, comportementale et optogénétique.

33 000€ – Sophie GAUTHIER
Bourse 4ème année thèse -12 mois
Université de Bordeaux

Exécuter un comportement moteur intentionnel comme attraper un verre d’eau est essentiel pour notre survie quotidienne. Dans notre cerveau, la dopamine (DA) est une molécule clé dans le contrôle de ces mouvements. En effet, la mort de ces neurones entraine la maladie de Parkinson (MP) qui se caractérise par des déficits moteurs sévères comme une incapacité (akinésie) et une lenteur (bradykinésie) à initier un mouvement. Cependant la fenêtre d’action de la DA fait débat et nos travaux questionnent cet aspect en étudiant l’évolution d’un mouvement de préhension chez le rat avant et pendant la perte en DA. Nos résultats montrent que l’absence de DA provoque à court terme une bradykinésie, qui évolue rapidement vers une akinésie. Malgré ces déficits prononcés, nous observons qu’une récupération motrice est possible. Notre projet a donc pour but de définir les conditions et mécanismes neuronaux sous tendant cette récupération du mouvement, étape utile pour comprendre et mieux traiter la MP.

Identification des médicaments protecteurs pour la maladie de Parkinson : une approche pharmacoépidémiologique dans la cohorte française E3N

50 000€ – Thi Thu Ha NGUYEN
Bourse 2ème année postdoc -12 mois
Inserm, Paris

En France, le nombre de patients parkinsoniens augmentera de 65% entre 2010 et 2030, atteignant 260 000 personnes, soit 1 personne sur 124 parmi les plus de 45 ans. De plus, les traitements actuels ne permettent pas un soin pleinement efficace de la maladie. Dans ce contexte, l’identification rapide de nouveaux traitements efficaces, anodins et accessibles à tout le monde, devient une urgence. Cependant, le processus habituel du développement de nouveaux médicaments est long et coûteux. Nous recherchons s’il existe, parmi les médicaments disponibles sur le marché mais indiqués dans d’autres maladies, un(des) médicament(s) associé(s) à un risque diminué de la MP. A travers des études épidémiologiques observationnelles menées dans l’étude E3N, une grande étude de cohorte ayant suivi près de 100 000 femmes pendant de nombreuses années, notre projet propose une approche plus rapide et moins coûteuse. La découverte d’un médicament bénéfique donnerait de l’espoir aux patients parkinsoniens.

Etude du rôle de la parkine dans le contrôle de l’autophagie médiée par des protéines chaperonnes (CMA).

33 000€ – Ligia RAMOS DOS SANTOS
Bourse 4ème année thèse -12 mois
Université Cote d’Azur, CNRS, Valbonne

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la mort des neurones d’une région du cerveau responsable des mouvements appelée substance noire. Une protéine appelée parkine (PK), quand elle porte des mutations, rend compte d’un nombre considérable des formes génétiques de la MP. La PK est une enzyme impliquée dans la dégradation de protéines toxiques. Cependant, notre laboratoire a identifié une seconde fonction importante de la PK en tant que facteur de transcription. Autrement dit, elle peut aussi réguler des gènes potentiellement toxiques pour la cellule. Ce projet vise à élucider comment la PK, via ses deux fonctions, contrôle un processus spécifique d’élimination des protéines nommé autophagie. Nous pensons que la bourse de 4 année de Mlle Ramos dos Santos contribuera à la compréhension des mécanismes responsables de la mort des neurones dans la MP et permettra de développer des approches thérapeutiques ciblées et par conséquent, d’interférer avec la progression de la maladie.

Bourses Internes en Neurologie (JNLFs)

Étude du paramètre IRM quantitatif T2* à 7T comme marqueur de la charge en fer dans le vieillissement normal  et dans les atteintes neurodégénératives

20 000€ – Vincent BROCHARD
NeuroSpin, CEA, PARIS

Les dépôts en Fer dans les structures cérébrales est une voie d’étude dans la dégénérescence des neurones dans les pathologies neurodégénératives. Ces dépôts en Fer peuvent être visualisés avec une IRM cérébrale, et de façon optimale et très précise avec une IRM à haut champs. Il a été déjà démontré que ces dépôts de Fer jouent un rôle dans différentes pathologies neurodégénératives, mais leur impact est encore mal compris.

L’étude portera à la fois sur l’évolution du  vieillissement du cerveau au cours des années avec des images d’IRM cérébrale de haute précision (7 Tesla),  mais également sur la comparaison entre des cerveaux avec et sans neurodégénérescence. Notre étude s’intéressera tout particulièrement aux dépôts de fer dans ces deux cas. Son objectif primaire est de mieux comprendre les mécanismes conduisant à l’accumulation de fer dans le cerveau pour permettre un meilleur diagnostic et le développement de futures thérapeutiques.

Rôle du syndrome akinorigide dans l’insomnie du patient atteint de maladie de Parkinson 

20 000€  – Sarah JOANNY
Hopital Pitié-Salpêtrière, Paris

La maladie de Parkinson est une maladie neurologique caractérisée par des symptômes moteurs : tremblement de repos et syndrome akinétorigide, défini par une rigidité et une lenteur à la réalisation des mouvements. Ils sont source d’inconfort notamment la nuit, et pourrait être à l‘origine de l’insomnie dont souffre la plupart des sujets atteints de cette pathologie. Cependant, le lien entre ces symptômes et cette insomnie n’a été que très peu étudié : nous ignorons si ces symptômes sont présents durant le sommeil et à l’origine des réveils la nuit, ou s’ils sont absents durant le sommeil et n’apparaissent qu’au moment des réveils. L’objectif de notre étude sera de répondre à cette question. Pour cela, nous allons étudier le sommeil de sujets présentant une maladie de Parkinson grâce à la vidéopolysomnographie, en regardant à quel moment de la nuit ces symptômes surviennent. Le but étant d’aider à mieux traiter l’insomnie pour améliorer la qualité de vie des patients.

Subventions 2021

Amélioration de l’efficacité et de la SÛRETÉ de la thérapie de la maladie de Parkinson sur des cellules souches humaines afin de mieux comprendre la différenciation des neurones dopaminergiques et les résultats fonctionnels pré-cliniques.

60 000€ – Rosanna DONO – 24 mois
CNRS, Aix-Marseille Université, Marseille

Les cellules souches humaines constituent un grand espoir pour le traitement de la maladie de Parkinson. Notamment, la recherche sur les cellules souches vise à restaurer la perte des neurones dopaminergiques en les remplaçant par des neurones différenciés en laboratoire. Certains obstacles s’opposent encore à l’utilisation de cellules souches à visée thérapeutique, par exemple leur capacité à générer des tumeurs suite à une transplantation et le faible taux de différenciation. Nous avons découvert que, grâce à la répression d’une protéine dans les cellules souches, nous pouvons réduire la tumorigénicité de ces cellules et favoriser la différenciation en neurones dopaminergiques.
Encouragés par ces résultats, nous explorerons le potentiel de ces cellules dans le traitement de la maladie de Parkinson grâce à des expériences sur cultures et de transplantation chez des animaux modèles. Avec notre recherche, nous espérons fournir de nouvelles données pour le traitement de cette maladie.

Rôle neuroprotecteur d’une molécule de guidage axonale dans la maladie de Parkinson et stratégies thérapeutiques

60 000€ – Joanna FOMBONNE – 24 mois
Inserm, Lyon

La maladie de Parkinson se caractérise par la perte progressive d’un type de neurones, les neurones à dopamine de la substance noire engendrant des symptômes moteurs. Ces derniers forment un réseau, la voie nigrostriée, impliqué dans le contrôle des mouvements. Parvenir à bloquer la mort de ces neurones serait une avancée majeure dans la lutte contre la maladie. Notre projet porte sur une molécule capable de protéger des cellules neuronales contre la mort cellulaire suggérant que son utilisation thérapeutique permettrait de préserver les neurones dopaminergiques et ralentir la dégénérescence. Nos travaux préliminaires sur le rat parkinsonien confirment l’intérêt thérapeutique de cette molécule et portent à présent sur la compréhension des mécanismes sous-jacents. Nos recherches devraient donc permettre d’offrir de nouvelles pistes thérapeutiques mais aussi une meilleure compréhension de ce qui rend ces neurones particulièrement vulnérables dans la maladie.

Corrélations IRM-histologie dans des modèles rongeurs de maladie de Parkinson : Vers une meilleure compréhension des marqueurs en imagerie

60 000€ – Charlotte LALOUX – 24 mois
Inserm, Lille

Les symptômes moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson (MP) sont souvent accompagnés de troubles cognitifs et psycho-comportementaux ayant un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Les altérations cérébrales sous-jacentes induisant ces troubles sont hétérogènes et semblent être non sensibles aux stratégies utilisées actuellement en clinique pour améliorer les symptômes moteurs.
L’utilisation de modèles animaux validés de la MP permet une étude comportementale approfondie de ces symptômes et des anomalies associées en imagerie cérébrale.  Cette étude multimodale et translationnelle permettra d’identifier des biomarqueurs, visibles in vivo, de ces désordres non-moteurs.
Ces biomarqueurs seront caractérisés sur le plan histologique et devraient aider au diagnostic, au suivi en imagerie de l’évolution des symptômes, et fournir des pistes moléculaires pour le développement de thérapeutiques spécifiques de ces troubles.

 

Dérégulations épigénétiques des neurones striataux au cours des Troubles des Conduites Impulsives liés aux agonistes dopaminergiques et maladie de Parkinson

60 000€ -Louise Laure MARIANI– 24 mois
ICM, Paris

Les troubles des conduites impulsives (TCI) sont des complications comportementales (alimentation compulsive, jeu/achats pathologiques, hypersexualité) de la maladie de Parkinson. Les comportements sont poursuivis sans contrôle, impactant négativement la vie des patients et leurs aidants.
Dans les cellules, des marques stables dites « épigénétiques » modifient la façon dont les gènes sont exprimés sans modifier leur séquence. Ces marques épigénétiques changent, notamment lors des traitements.
Tous les patients traités ne développeront pas de TCI, mais peu de données permettent de différencier des anomalies épigénétiques et d’expression des gènes associées ou non aux TCI.
Le but du projet est d’étudier, par une approche innovante associant modèles animaux et étude chez des patients, l’expression des gènes et l’épigénétique dans des populations spécifiques de neurones ayant des rôles distincts, pour permettre d’identifier de nouvelles cibles physiopathologiques et thérapeutiques.

Mécanismes et conséquences de l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans la maladie de Parkinson

60 000€ – Bertrand MOLLEREAU et Nathalie DAVOUST– 24 mois
Ecole Normale Supérieur, Lyon

Dans la maladie de Parkinson (MP), les neurones accumulent des agrégats constitués de la protéine alpha-Synucléine (aSyn) qui contribuent à la perte des neurones dopaminergiques et l’apparition de problèmes locomoteurs. Une accumulation anormale de lipides, sous la forme de gouttelettes lipidiques, a également été observée dans des modèles de culture cellulaire de la MP. Nos résultats montrent que l’aSyn contribue à l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans les neurones d’un modèle de mouches du vinaigre (ou drosophile) de la MP. Dans ce projet, nous étudierons les mécanismes responsables de l’accumulation des lipides dans la MP. Nous déterminerons si l’accumulation anormale des lipides dans les neurones contribue à l’agrégation de l’aSyn, la perte des neurones et la diminution de la locomotion. En conclusion, cette étude permettra une meilleure compréhension de l’importance de la dérégulation du stockage de lipides dans la MP et ouvrira des pistes thérapeutiques.

Impact de programmes de marche active sur la marche en situation de vie quotidienne et la qualité de vie dans la maladie de Parkinson

60 000€  – Elena MORO – 24 mois
GINS, Grenoble

Une activité physique quotidienne suffisante est indispensable à la santé. C’est particulièrement important dans la maladie de Parkinson, où elle pourrait avoir un effet neuro-protecteur à long terme. Les troubles de la marche, qui sont très fréquents, ont un impact significatif dans la vie quotidienne et sur la qualité de vie. Or, ils sont clairement améliorés par des programmes d’activité physique spécifiques.

Notre objectif est d’évaluer l’effet de deux programmes d’entrainement à la marche chez des patients parkinsoniens présentant ou non des troubles cognitifs. Nous évaluerons aussi la capacité de ces deux programmes à faire évoluer les habitudes de vie, par le maintien d’une activité autonome de marche après l’arrêt du programme. Ce projet apportera des informations nouvelles sur l’efficacité des programmes d’entrainement à la marche selon l’état cognitif des patients. Il contribuera ainsi directement à l’amélioration de la prise en charge car une meilleure compréhension des bénéfices réels permettra d’optimiser et personnaliser la prescription des activités physiques

Biomarqueurs sanguins pronostiques pour stratifier et théranostiques pour évaluer l’efficacité de traitements neuroprotecteurs dans la maladie de Parkinson

60 000€ – Anne Sophie ROLLAND– 24 mois
CHU de Lille

Il n’existe aucune thérapie efficace pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson ; et ce notamment du fait de l’absence d’outils permettant de quantifier indirectement la perte neuronale, l’évolution des patients et l’efficacité d’un traitement neuroprotecteur. Il apparait donc indispensable de développer de tels outils et notamment des marqueurs sanguins, rapidement accessible en soin courant, reflétant les anomalies physiopathologiques. Pour répondre à cet enjeu, nous allons utiliser une cohorte de patients parkinsoniens de novo (FAIRPARK-II) et doser un ensemble cohérent de marqueurs sanguins pour en démontrer leur valeur quant à l’évolution clinique des patients et l’efficacité à une thérapie neuroprotectrice. Cette combinaison de biomarqueurs sera ensuite validée dans d’autres grandes études comme PRECISE-PD, soutenue par France Parkinson

Élucider les mécanismes de sécrétion non-conventionnelle impliqués dans la transmission intercellulaire de l’α-synucléine: vers le développement de nouvelles approches thérapeutiques

60 000€ -Julien VILLENEUVE– 24 mois
CNRS, Montpellier

La maladie de Parkinson est caractérisée par l’accumulation au sein du cerveau de la protéine α-synucléine, dont la transmission entre neurones contribuerait à la progression de la maladie. L’objectif du projet est de comprendre les mécanismes moléculaires responsables de cette propagation qui est médiée par des processus de sécrétion très mal compris. Pour cela, nous avons récemment mis au point des techniques innovantes pour étudier spécifiquement la sécrétion de l’α-synucléine. Ces outils seront utilisés pour identifier à l’aide d’approches ciblées et de cribles génétiques à l’échelle du génome entier les facteurs inconnus contribuant à la sécrétion de l’α-synucléine. Les mécanismes identifiés seront ensuite validés à l’aide de modèles expérimentaux chez la drosophile et le poisson zèbre.

Le projet permettra donc des avancées majeures concernant la compréhension de processus fondamentaux qui seront ensuite exploités pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Comprendre le rôle des lysosomes dans la propagation intercellulaire de la A-synucléine via des ponts membranaires entre cellules distantes   

60 000€ -Chiara ZURZOLO– 24 mois
Institut Pasteur, Paris

Dans la maladie de Parkinson (MP), les protéines alpha-synucléines (α-syn) mal repliées se propagent entre neurones en induisant l’agrégation de protéines normales, qui conduisent à leur accumulation et à la mort des neurones. Les lysosomes, organites cellulaires, responsables de la dégradation des agrégats sont dysfonctionnels dans la MP. Les mécanismes conduisant aux dommages lysosomaux et comment ces dommages contribuent à la neuro-dégénérescence ne sont pas clairs. En utilisant des méthodes d’imagerie de pointe ainsi que la biochimie et la biologie moléculaire nous testerons notre hypothèse révolutionnaire selon laquelle les lysosomes dysfonctionnels contenant α-syn sont transférés par des ponts membranaires reliant des cellules distantes (TNTs) et contribuent à la propagation de la pathologie. Ce projet permettra de comprendre les mécanismes de propagation de la pathologie α-syn

Sciences humaines et sociales 2021

Avantage du pointage laser pour améliorer le contrôle postural et oculomoteur de personnes atteintes de la maladie de Parkinson

54 255 €  – BONET Cédrick– 24 mois
Université de Lille

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson sont moins stables debout que les personnes témoins non malades. Dans notre nouveau projet, l’objectif sera d’étudier si l’action de pointer une lumière laser sur des cibles identifiées permet d’améliorer l’équilibre des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Quarante-quatre participants (témoins, parkinsoniens) regarderont des images de pièce de maison projetées sur un grand écran panoramique. Ils devront localiser et pointer des objets cibles sur ces images. Ces images seront plus ou moins chargées d’objets avec ces objets placés à des endroits plus ou moins conventionnels. En pratique, nous découvrirons si le pointage laser peut constituer une aide thérapeutique efficace pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Maintenir l’insertion sociale au rythme d’une symptomatologie mouvante : Expériences de personnes malades de Parkinson d’âges actifs

58 000 € – BOREL Myriam – 24 mois
L’Observatoire Régional de la Santé de Bourgogne Franche-Comté

L’essentiel des travaux menés en sociologie sur les pathologies chroniques a porté sur les cancers, les diabètes, l’hémophilie et la maladie d’Alzheimer. La maladie de Parkinson et sa grande variété de signes apparents est encore mal connue, ainsi que son retentissement dans la vie des patient.es et de leur entourage proche. Fondée sur une approche compréhensive de la construction de la trajectoire des malades, cette recherche entend comprendre la manière dont les individus s’attachent à préserver la continuité de leur vie sociale et professionnelle, en s’ajustant à la perte progressive de leur autonomie, aux symptômes, aux traitements ainsi qu’à leur visibilité dans la vie sociale. Centrée sur les malades de moins de 60 ans, elle s’appuie sur l’idée que ceux-ci conservent une liberté d’agir, malgré les impacts fonctionnels de la maladie aux stades précoces.
Cette recherche sociologique propose d’analyser les négociations opérées pour (re)construire l’ordre social avec l’entourage. Pour comprendre les enjeux et les modalités de ces négociations, nous analyserons les significations intimes que chaque malade entretient avec la maladie, selon ses expériences de vie, son contexte familial et social et dans les différentes phases de l’évolution du syndrome parkinsonien. Des entretiens, menés auprès de 40 patient.es de moins de 60 ans, aux contextes familiaux et sociaux variés, constitueront le matériel de cette analyse.

Intérêt de la neuropsychologie pour l’autonomisation des patients parkinsoniens bénéficiant d’une perfusion sous-cutanée continue d’apomorphine

57 795€ – HOUVENAGHEL Jean-François– 24 mois
CHU de Rennes

La perfusion sous-cutanée continue d’apomorphine est utilisée à l’étape des fluctuations motrices dans la maladie de Parkinson. La gestion de ce traitement est complexe et l’autonomie du patient très variable. L’objectif principal de ce projet est de mesurer le bénéfice d’une prise en charge neuropsychologique sur l’autonomisation du malade. En effet, les modifications cognitives et psycho-comportementales induites par la maladie de Parkinson peuvent rendre difficile l’apprentissage de l’utilisation d’un nouveau matériel. Or, la neuropsychologie permet d’évaluer ces difficultés mais aussi de les contourner, en proposant au patient une formation adaptée à ses compétences. Nous pensons que cette prise en charge améliorera l’autonomie des malades et accentuera le bénéfice du traitement.

Création d’une échelle permettant d’évaluer les problèmes sexuels rencontrés spécifiquement par les patients vivant avec une maladie de Parkinson : SEXPARK

58 000 € – WAWRZICZNY Emilie– 24 mois
Université de Lille

Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, les troubles sexuels sont peu reconnus et peu pris en charge. A l’heure actuelle, il n’existe aucun instrument spécifique permettant d’examiner la diversité des troubles sexuels dont peuvent souffrir ces patients. L’objectif principal de l’étude est de développer un instrument fiable de repérage des problèmes sexuels. Il s’agira d’établir la liste exhaustive des difficultés sexuelles à partir d’entretiens menés avec des patients pour aboutir à une première version longue de l’échelle. Cette version sera administrée à 200 patient(e)s et les analyses de ces données conduiront à une version 2 réduite. Enfin, cette version 2 sera proposée à 300 patient(e)s de façon à finaliser la construction d’une échelle fiable et précise.

2020

Bourses 2020

Simulation neuro-musculo-squelettique de la marche humaine : étude des mécanismes de contrôle de la locomotion déficiente dans la maladie de Parkinson

50 000€ – Andrii SHACHYKOV
Bourse 1ère année postdoc – 12 mois
Université de Lorraine

L’objectif du projet est de développer une plate-forme de simulation permettant de reproduire différentes allures de marches saines et déficientes observées chez l’humain, incluant les troubles moteurs caractéristiques à la maladie de Parkinson.
Différentes stratégies de contrôle modulaire seront testées, en considérant les différents niveaux hiérarchiques du système nerveux central (modules spinaux, supra-spinaux, corticaux).
Le simulateur physique musculo-squelettique «OpenSim» sera utilisé en boucle fermée pour intégrer les retours sensoriels.
Les paramètres des modèles de contrôle (neuronaux, synaptiques, lois de plasticité) permettront d’exhiber plusieurs types d’allures et de les comparer avec les allures pathologiques connues permettant de confirmer ou d’infirmer certaines hypothèses sur les conséquences de la maladie de Parkinson dans le contrôle moteur.

Caractérisation métabolique des différentes phases de la maladie de Parkinson

33 000€ – David MALLET
Bourse 4ème année thèse – 12 mois
Université de Grenoble

Le diagnostic de la maladie de Parkinson (MP), basé sur l’apparition des symptômes moteurs caractéristiques de la maladie, apparaît trop tardivement pour permettre de prévenir ou de ralentir son évolution. Notre projet s’intéresse aux modifications du métabolisme qui pourraient apparaître très précocement dans la MP, avant la manifestation des symptômes moteurs. Ces modifications, détectables à partir d’une simple prise de sang, pourraient non seulement servir d’outil de diagnostic précoce, mais également fournir des cibles pertinentes pour le développement de stratégies thérapeutiques prometteuses. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence des modifications métaboliques communes à plusieurs modèles animaux de la MP et les confirmer chez des patients parkinsoniens nouvellement diagnostiqués. La confirmation du lien causal entre ces modifications et  le processus neurodégénératif de la MP est en cours.

Activité neuronale des segments externe et interne (GPe et GPi) du globus pallidus et du noyau sous-thalamique (NST) pendant l’inhibition motrice

33 000€ – Farah HADJ-IDRIS
Bourse 4ème année thèse – 12 mois
ICM, Paris

Dans la maladie de Parkinson, les patients souffrent d’akinésie, une difficulté à initier les mouvements. Il s’agit d’un dysfonctionnement de l’inhibition motrice ou capacité à stopper certains mouvements afin de sélectionner l’action la plus adaptée. Cette inhibition motrice serait excessive. Classiquement, on distingue deux types d’inhibition : l’inhibition réactive, pour supprimer un mouvement programmé et l’inhibition proactive, pour se préparer à inhiber son mouvement. Mon projet consiste à analyser l’activité électrique des neurones de structures clés du cerveau (au sein des « ganglions de la base », GB) chez le singe, pendant une tâche comportementale qui mime les deux types d’inhibition. J’étudie le lien entre le comportement des animaux, l’analyse biomécanique de leurs mouvements et l’activité neuronale. Mon objectif est d’apporter des connaissances nouvelles sur les GB lors du contrôle inhibiteur afin d’améliorer les traitements contre la maladie.

 

Rôle du cervelet dans les dyskinésies induites par la lévodopa dans la maladie de Parkinson

33 000€ – Bérénice COUTANT
Bourse 4ème année thèse – 12 mois
ENS, Paris

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie motrice la plus fréquente. Son traitement, la lévodopa, améliore les symptômes moteurs mais engendre, après quelques années de traitement, des mouvements anormaux, appelés dyskinésies induites par la lévodopa. Les dyskinésies sont douloureuses et intraitables actuellement. Des études ont montré que des stimulations du cervelet, une structure cérébrale située à l’arrière du crâne, pouvaient atténuer leur sévérité. Cependant, les mécanismes responsables de cette amélioration sont inconnus.

Notre projet vise à comprendre le rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson et les dyskinésies ainsi que les mécanismes impliqués dans l’atténuation des dyskinésies. Nos résultats indiquent que ces stimulations peuvent prévenir l’apparition des dyskinésies et qu’elles corrigent le dysfonctionnement des systèmes. Nos recherches pourraient permettre une amélioration conséquente du traitement des patients parkinsoniens dyskinétiques

Thèses  doctorales 2020

Ces financement ont été attribuées grâce aux dons généreux de Monsieur Laffon

Impact traductionnel de Foxo3 sur la neurodégénéréscence et la neuroinflammation au cours de la maladie de Parkinson

100 000€ – Morgane PRIME
Bourse doctorale – 36 mois
Inserm, Toulouse

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui s’inscrit dans un contexte inflammatoire chronique. Foxo3 est un facteur de transcription impliqué dans la survie/mort neuronale ainsi que dans l’activation des cellules responsables de la neuroinflammation : la microglie, les astrocytes et les lymphocytes T infiltrant le cerveau dégénératif. Son activité est de plus intimement liée aux voies moléculaires affectées dans la maladie de Parkinson.

Récemment, mon équipe d’accueil a observé qu’une souris déficiente en Foxo3 est moins sensible à une intoxication au MPTP (neurotoxine induisant la pathologie). En utilisant différents modèles murins de la maladie de Parkinson, mon projet vise à déterminer l’impact de Foxo3 dans les différents acteurs cellulaires ainsi que dans leurs interactions, dans le but de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant à la fois neurodégénérescence et neuroinflammation

 

Analyse du signal électrophysiologique dans le contexte de la localisation du noyau sous-thalamique pour la stimulation cérébrale profonde

100 000€ – Thibault MARTIN
Bourse doctorale – 36 mois
Université de Rennes

La Stimulation Cérébrale Profonde est une thérapie de la maladie de Parkinson impliquant le placement précis d’électrodes stimulatrices dans le cerveau afin de réduire certains symptômes moteurs du patient. Cette thèse a pour vocation de proposer des outils d’assistance au chirurgien lors de l’implantation des électrodes, basés sur l’utilisation de méthodes d’intelligence artificielle. Plus précisément, ce projet se concentre sur l’interprétation des signaux électrophysiologiques enregistrés par les électrodes durant l’opération, afin de faciliter la localisation de la structure cérébrale à stimuler par le chirurgien. Nous pensons également que l’analyse rétrospective des signaux électrophysiologiques par des méthodes d’intelligence artificielle pourrait permettre de formuler de nouvelles hypothèses sur le fonctionnement du cerveau, et ainsi ouvrir de nouvelles perspectives de traitement pour la maladie de Parkinson.

Subventions 2020

Rôle des interactions neurones-glie dans les neurodégénérescences associées à la maladie de Parkinson étudiée dans le modèle Drosophile

30 000€ – Serge BIRMAN- 18 mois
ESPCI, Paris

Les modèles animaux sont essentiels pour comprendre les maladies neurodégénératives, en particulier aux stades présymptomatiques, et concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi eux, la Drosophile, qui n’est pourtant qu’une petite mouche, présente de nombreux avantages, à la fois sur le plan expérimental et éthique. Le fait qu’on y trouve des neurones dopaminergiques, comparables à ceux du cerveau humain, a déjà permis d’identifier par ce modèle des mécanismes moléculaires mis en jeu dans la maladie de Parkinson. Notre projet a pour but d’analyser le rôle des interactions entre les neurones et les cellules gliales dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques chez la Drosophile. Ce projet devrait fournir des connaissances fondamentales, afin de mieux connaitre les mécanismes cellulaires et les gènes impliqués dans la maladie de Parkinson, puis de tester des médicaments potentiels. Il est donc susceptible, à terme, d’ouvrir la voie à de nouvelles applications cliniques.

 

Evaluation de l’impact des pesticides de la famille des carbamates sur l’activité de la protéine PARK7, une déglycase protectrice vis-à-vis du développement de la maladie de Parkinson

60 000€ – Julien DAIROU

Université Paris-Descartes

Les causes de la maladie de Parkinson (MP) restent inconnues et l’hypothèse la plus plausible réside en une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Parmi les facteurs environnementaux, l’exposition chronique à des produits chimiques dont les pesticides semblent entrainer le déclenchement d’une MP. Notre équipe a découvert la fonction d’une protéine (Park7) protectrice vis-à-vis du développement de la MP ouvrant ainsi de nouvelles perspectives. Park7 est le seul système de réparation de la glycation qui est un phénomène cellulaire générant les produits de glycation terminaux (PGT). Ces produits sont toxiques s’ils ne sont pas réparés et/ou éliminés. Le degré d’atteinte des patients de la MP est corrélé avec le taux des PGT. Nous pensons que l’exposition aux pesticides peut impacter ce système de défense via l’inhibition de Park7 et notre projet a pour but de caractériser l’effet des pesticides sur l’activité Park7 par des approches moléculaires et cellulaires.

 

Bases neurales de la rééducation de la marche du patient parkinsonien par indiçage auditif

59 960€ – Nicolas MENJOT DE CHAMPFLEUR

CHU Monpellier, Clinique Beau Soleil, Montpellier

Nous avons pu créer un appareil innovant « BeatPark » permettant une rééducation à la marche faisant appel à l’écoute d’une musique synchronisée sur le pas, en temps réel. Cette musique adaptée permettrait de stabiliser, régulariser et accélérer la marche au cours de la maladie de Parkinson. Pour 48 patients une exploration cérébrale par IRM sera réalisée pour comprendre comment cette rééducation musicale fonctionne, quels circuits sont activés dans le cerveau, quelles structures cérébrales doivent être fonctionnelles pour qu’elle soit utile. L’objectif est de définir, grâce à la neuroimagerie, les patients atteints par la maladie de Parkinson qui bénéficieront le mieux de cette thérapeutique innovante. Le traitement de la maladie de Parkinson tend ainsi à devenir une médecine personnalisée, utilisant des techniques de rééducation au cas par cas et évitant ainsi à des patients fragiles certains types de rééducations sans bénéfice direct. En conclusion, nous espérons, par cette étude d’imagerie fonctionnelle, pouvoir orienter au mieux les patients dans leur rééducation

 

Bases moléculaires de la propagation sélective des agrégats de l’alpha-synucléine dans le système nerveux central dans la maladie de Parkinson

50 000€ – Ronald MELKI

CNRS, Paris

La protéine alpha-Synucléine (a-Syn) s’agrège dans les neurones et ces agrégats s’accumulent dans le système nerveux central dans la maladie de Parkinson. Nous avons montré que ces agrégats se dispersent et se multiplient dans le système nerveux central à des vitesses différentes. Nous ne connaissons pas les règles qui gouvernent ce processus dans des réseaux neuronaux bien particuliers. Après avoir démontré que les agrégats d’a-Syn ont des surfaces différentes et identifié leurs récepteurs à la surface des neurones, nous cherchons, à travers ce projet, à déterminer si le tropisme des agrégats de l’a-Syn pour des populations neuronales bien définies dépend d’interactions spécifiques avec des protéines exprimées à des niveaux différents à la surface de populations neuronales distinctes. Nous nous intéresserons aussi à des protéines cytoplasmiques capables d’empêcher l’agrégation de l’a-Syn. Les résultats attendus devraient permettre la conception de stratégies de blocage de la progression de la maladie.

 

Etude exploratoire de l’expression du récepteur sérotoninergique 5-HT₄ dans la maladie de Parkinson

60 000€ – Véronique SGAMABTO – Université de Lyon, CNRS / Jing XIE – CHU Lyon

Une altération du système sérotoninergique (synthétisant la sérotonine 5-HT) est associée à l’expression de certains symptômes dans la maladie de Parkinson. Nous étendrons ces études en investiguant par imagerie une cible totalement ignorée de la 5-HT, le récepteur 5-HT4 pour deux raisons principales. D’une part, ce récepteur est très exprimé dans les régions du cerveau en lien avec la maladie et d’autre part, il est impliqué dans des fonctions diverses telles que la cognition, l’humeur et la motivation. Par rapport à des sujets contrôles, nous étudierons finement les modifications motrices, cognitives et affectives de patients parkinsoniens à un stade précoce de la maladie et analyserons, en imagerie par émission de positons, l’expression de ce récepteur dans le cerveau. Les connaissances issues de ce projet pourraient avoir des retombées thérapeutiques, compte-tenu du fait que ce récepteur soit une cible d’intérêt pour les troubles cognitifs et les troubles de la motivation 

Prévenir les effets indésirables de la DOPA thérapie par une nouvelle stratégie thérapeutique : mécanisme d’action et validation sur un modèle murin

54 500€ – Pierre VINCENT

Sorbonne Université, CNRS, Paris

La dopathérapie permet pendant des années d’équilibrer les symptômes de la maladie de Parkinson, mais progressivement, la prise de L-DOPA peut induire des mouvements involontaires qui obligent à modifier les traitements, voire à les arrêter. Ces mouvements involontaires résultent de l’activité excessive d’une partie des neurones du striatum qui deviennent hyperactifs au fil du traitement par la L-DOPA. Nous utilisons une approche novatrice d’imagerie de biosenseurs à l’échelle de neurones individuels vivants, qui permet d’analyser chez la souris la dynamique de la réponse à la dopamine. L’analyse des dérèglements survenant au cours de la maladie puis lors du traitement par la L-DOPA nous a conduit à imaginer une stratégie thérapeutique radicalement nouvelle pour prévenir l’activation excessive des neurones pendant le traitement par la L-DOPA. La validation de cette idée déboucherait vers un traitement qui préviendrait les effets secondaires de la dopathérapie.

Sciences humaines et sociales 2020

Parkinson, une maladie du grand âge ? Ethnographie du quotidien des personnes vivant avec le diagnostic de la maladie de Parkinson à l’âge actif et à l’âge de la retraite

50 000 € – BLUM Pauline   

Cermes3, Paris

Les effets de l’âge sur les rapports qu’entretiennent les personnes diagnostiquées de la maladie de Parkinson à leurs troubles sont insuffisamment pris en compte. Pourtant, de nombreuses initiatives voient le jour pour donner davantage la parole aux personnes diagnostiqués avant 60 ans. Ce projet de recherche propose d’y remédier. Il veut contribuer à une meilleure connaissance de l’expérience des troubles, qui tient pleinement compte de la place que les personnes occupent au sein des sociétés contemporaines.

D’abord, il s’intéresse aux points de vue des personnes sur leurs troubles et à leurs variations selon qu’elles sont en âge de travailler ou à la retraite, selon qu’elles se perçoivent jeunes ou âgées, ou encore selon l’âge d’apparition et/ou d’aggravation des difficultés. Trois questions structurent ce premier volet de recherche. Comment l’expérience de la maladie varie selon ces différents âges ? Comment l’âge auquel surviennent des difficultés de vie quotidienne contribue-t-il à leur lourdeur ? Dans quelle mesure ces troubles donnent-ils le sentiment de vieillir plus vite ?

D’autre part, ce projet étudie les formes prises par les mobilisations des familles suivant l’âge des personnes et l’âge de survenue des difficultés. Une attention est portée aux trajectoires de prise en charge, à la linéarité ou la non-linéarité des engagements dans l’aide à long terme. Trois nouvelles questions organisent ce deuxième volet. Dans quelle mesure les groupes de prise en charge prennent des formes différentes selon l’âge de survenue des difficultés et selon l’âge des personnes ? Comment le temps qu’il reste à vivre avec les troubles façonne-t-il l’investissement des accompagnants dans la prise en charge ? Quels rôles jouent les proches dans le maintien ou la redéfinition de la place des personnes concernées dans l’espace social, et ce selon leurs âges ?

En filigrane, sont interrogées quelques raisons sociales pour lesquelles la maladie de Parkinson continue d’être pensée par le grand public et les médias comme une maladie du grand âge.

Les déterminants psychosociaux de la qualité de vie des aidant : à propos de la dyade aidant/aidé dans le couple

60 000 € – SORDES Florence

Centre d’Etudes et de Recherches en Psychopathologie et Psychologie de la Santé, CERPPS, Toulouse

La maladie de Parkinson concerne de plus en plus de personnes. Si les personnes diagnostiquées sont affectées, les conjoints le sont aussi. En effet, cette maladie détériore progressivement les compétences d’autonomie et implique de fait toute la famille et l’environnement proximal. Il est important d’accorder une attention particulière aux conjoints qui deviennent malgré eux des aidants, et qui ont, par ce statut non souhaité, la responsabilité des activités du quotidien du couple. Cette étude a donc pour objectif de déterminer les processus psychiques (composantes émotionnelles, cognitives et sociales) à l’œuvre dans le maintien d’une qualité de vie chez l’aidant d’un patient atteint de la maladie de Parkinson. Particulièrement, nous postulons que la gestion du stress au sein du couple a un effet médiateur, de lien, entre ces processus psychiques et la qualité de vie de l’aidant. Pour mettre à l’œuvre cette recherche, les patients et les conjoints devenus aidants se verront proposer de répondre à un ensemble de questionnaires et à un entretien semi-directif. La visée applicative du projet est d’apporter des pistes d’accompagnement psycho-sociales aux couples confrontés à la maladie.

Retentissements de la maladie de Parkinson sur la qualité de vie des personnes malades en activité professionnelle : une étude socio-anthropologique

60 000€ – TCHETGNIA Lucas

Collectif en Sciences Sociales Appliquées, Paris

La maladie de Parkinson est la deuxième cause de handicap moteur chez l’adulte en France. C’est une maladie neurodégénérative chronique, d’évolution lente et progressive qui nécessite un suivi spécialisé par un centre expert. Son retentissement sur la vie quotidienne des patients est lourd, et lié notamment aux symptômes moteurs/non moteurs et à leurs conséquences. Selon les données du Ministère de la santé, 17 % des malades ont moins de 50 ans. Pour ces personnes en âge d’exercer une activité professionnelle, le retentissement socio-professionnel est majeur et souvent sous-évalué. L’amélioration de la qualité de vie implique nécessairement la prise en compte, pour ces malades, du vécu de la maladie et de la prise en charge médicale.  Peu d’études s’intéressent aux discours des malades actifs sur ces sujets. Pour combler une partie de ces lacunes, cette étude socio-anthropologique (entretiens, observations et focus groups) est utile pour mieux comprendre la spécificité des difficultés rencontrées par les malades en âge d’exercer une activité professionnelle (18 à 65 ans) dans leur parcours de vie. Elle permettra d’identifier les aspects de la prise en charge globale qui doivent être renforcées ou améliorées. Elle contribuera aussi à nourrir la réflexion sur l’amélioration de  l’accompagnement des malades.

Bourse Doctorale 2020

Devenir aidant d’un proche atteint de la maladie de Parkinson: processus sociaux d’apprentissage et d’adaptation fondés sur l’expérience. –Pour une sociologie pragmatique du devenir proche-aidant

100 000 € – MARTIN Livia – Thèse

Laboratoire ESO (Espaces et Sociétés) UMR CNRS, Rennes

Les proches-aidants d’une personne atteinte de la maladie de Parkinson sont présents au jour le jour. Ils participent à la gestion quotidienne de la maladie (soins, coordination, recherches d’information, stimulation), soutiennent moralement leur proche, et s’occupent des différentes tâches journalières. La totalité des activités et la routine du proche-aidant peuvent en être transformées (conciliation avec l’emploi, avec les occupations familiales et personnelles, etc.). Face à cette situation, le proche, en devenant aidant, doit s’adapter et réaliser des apprentissages pour trouver des solutions à des problèmes peu communs, développer des savoirs et des ressources par l’expérience. Ce projet vise à comprendre comment le proche-aidant s’adapte pour soutenir au mieux son proche malade, et pour faire face afin d’aller mieux pour lui-même et pour son proche. Repérer, discerner et collecter les ressources et savoirs de l’expérience afin de favoriser leur transmission à d’autres proches-aidants pour une adaptation plus rapide et efficace, est un levier pour l’amélioration de la qualité de vie à terme.

2019

Bourses 2019

L’AUTOPHAGIE MÉDIÉE PAR LES PROTÉINES CHAPERONNES POUR CONTRER LA TOXICITÉ INDUITE PAR L’ALPHA-SYNUCLEINE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

33 000€ –  Marie-Laure AROTCARENA
Bourse 4^ème année de thèse- 12 mois
Institut des Neurosciences, Bordeaux

L’accumulation d’une protéine, l’α-synucléine semble jouer un rôle dans la perte neuronale qui caractérise la maladie de Parkinson. Cette accumulation peut s’expliquer par une diminution de l’efficacité des systèmes de dégradation dans les cellules affectées. L’objectif du projet est d’augmenter l’activité de ces systèmes, pour réduire l’accumulation cellulaire de l’α-synucléine et protéger ainsi les neurones.

 

ÉTUDE PAR IRM DE L’ATTEINTE MÉDULLAIRE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

50 000€ – Emma BIONDETTI
Bourse 1ère année postdoc -12 mois
ICM, Paris

Dans ce projet, nous allons utiliser l’IRM pour détecter et quantifier les lésions de la moelle épinière dans la maladie de Parkinson. Nous étudierons les liens entre ces lésions et la survenue des troubles dysautonomiques cardiovasculaires* de la maladie. Nous déterminerons si ces lésions sont présentes chez tous les patients ou bien seulement chez certains d’entre eux et dans ce dernier cas, quel sera le profil lésionnel et évolutif particulier de ces patients.

 

CONCEPTION DE SONDES MOLÉCULAIRES SPÉCIFIQUES DE CONFORMATIONS DE FIBRES D’ALPHA-SYNUCLEINE

50 000€ – Alix  BOUVIER-MULLER
Bourse 1ère année postdoc-12 mois
MIRCeN, CEA, Fontenay aux Roses

Ce projet vise à éclaircir certains mécanismes à la base de la mort des neurones et d’étudier en particulier le rôle des fibres d’α–synucléine. Récemment, il a été démontré que ces fibres pouvaient adopter différentes formes aboutissant à différentes maladies comme la maladie de Parkinson ou des pathologies proches. L’objectif est de permettre de détecter ces différentes formes en concevant des sondes reconnaissants de manière très précise plusieurs de ces formes.

 

RÔLE DE LA DIVERSITÉ NEURONALE AU NIVEAU DE LA SUBSTANCE NOIRE RÉTICULÉE DANS LE COMPORTEMENT MOTEUR CHEZ LA SOURIS NORMALE ET PARKINSONIENNE (SNR-PARK)

50 000€ –  Lorena DELGADO
Bourse 1ère année postdoc – 12 mois
Institut des Neurosciences, Bordeaux

La substance noire réticulée (SNr) est la structure qui contrôle l’exécution de nos mouvements en influençant de nombreux centres du tronc cérébral et du thalamus*. La SNr est composée de plusieurs types neuronaux dont la fonction dans l’exécution du mouvement reste à établir. Ce projet a comme objectif de caractériser ces différentes populations neuronales de la SNr afin d’élucider leur rôle dans le contrôle du mouvement. Ces connaissances nous fourniront une base solide pour proposer des stratégies innovantes visant à compenser ou atténuer les symptômes moteurs des patients atteints de la maladie.

 

IMPLICATION DES MICROARNS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES DÉSORDRES IMPULSIFS DANS LA MALADIE DE PARKINSON

33 000€ –  Thibault DUFOURD
Bourse 4^ème année de thèse- V12 mois
Grenoble Institut des Neurosciences

Les traitements utilisés dans la maladie de Parkinson peuvent amener au développement d’addictions comportementales très invalidantes pour le patient et son entourage. Pour mieux comprendre, et ainsi traiter et prévenir ces addictions, nous recherchons un profil de biomarqueurs pouvant être responsables de l’apparition de ces troubles, par le biais d’approches comportementales sur l’animal. Des cibles pertinentes ont été identifiées, et une confirmation de leur implication est maintenant en cours.

 

IMPACT DU STRESS DU RÉTICULUM ENDOPLASMIQUE SUR LA RÉGULATION DE PINK1 ET IMPLICATION PHYSIOPATHOLOGIQUE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

50 000€ –  Wedjane EL MANAA
Bourse 1ère année postdoc -12 mois
IPMC, Valbonne

Les mécanismes moléculaires responsables du déclenchement de la maladie de Parkinson sont encore mal compris. Ce projet évalue les mécanismes de régulation de la protéine PINK1 dont la mutation est responsable de de formes familiales de la maladie de Parkinson. PINK1 a un rôle majeur dans le bon fonctionnement des mitochondries qui sont très affectées dans la maladie.

 

LA VOIE PINK1/PARKINE DANS LA MALADIE DE PARKINSON : CONSÉQUENCES DE SA PERTE DE FONCTION SUR LA RÉPONSE AU STRESS

33 000€ – Emeline HAMON
Bourse 4^ème année de thèse – 12 mois
ICM, Paris

La perte de fonction du gène de la Parkine est responsable de formes familiales de maladie de Parkinson. Cette protéine préserve la qualité des mitochondries en éliminant celles qui dont le fonctionnement est altéré. Notre objectif est d’étudier l’impact de la délétion du gène de la Parkine sur la capacité des neurones à répondre de manière appropriée à un stress mitochondrial. Ce projet contribuera à mieux comprendre le rôle de cette protéine dans le maintien des neurones qui dégénèrent dans la maladie.

 

MODULATION DE LA TRANSMISSION CORTICOSTRIÉE PAR LES INTERNEURONES CHOLINERGIQUES STRIATAUX EN CONDITIONS NORMALE ET PARKINSONIENNE : APPROCHES ELECTROPHYSIOLOGIQUE ET OPTOGENETIQUE

33 000€ – Gwenaelle LAVERNE
Bourse 4^ème année de thèse – 12 mois
Université Aix-Marseille

Ce projet fait suite aux travaux de l’équipe montrant que l’inhibition des interneurones cholinergiques du striatum* améliore les déficits moteurs dans des modèles murins de la maladie de Parkinson. L’objectif est de déterminer les mécanismes impliqués, avec l’hypothèse d’une action sur la transmission des informations du cortex cérébral sur les populations de neurones striataux de projection dont le déséquilibre d’activité est au centre de l’expression des symptômes de la maladie.

 

CONTRIBUTION DES INTERNEURONES CHOLINERGIQUES STRIATAUX DANS LES DÉFICITS DES FONCTIONS MNÉSIQUES ET EXÉCUTIVES ASSOCIES A LA MALADIE DE PARKINSON

33 000€ – Juliette LHOST
Bourse 4^ème année de thèse – 12 mois
Université Aix-Marseille

Des symptômes non moteurs, comme les troubles cognitifs et émotionnels, peuvent précéder les déficits moteurs associés à la maladie de Parkinson. Nous avons identifié l’importance des interactions entre neurones dopaminergiques et interneurones cholinergiques dans le fonctionnement des structures altérées dans la maladie. En utilisant approches comportementales et optogénétiques* chez la souris, nous voulons déterminer leur contribution au développement des troubles non moteurs de la pathologie.

 

ETUDE IN VIVO DES MODIFICATIONS SYNAPTIQUES PRÉCÉDANT LA MORT NEURONALE DANS UN MODÈLE ΑLPHA-SYNUCLEINE DE LA MALADIE

15 800€ – Pauline ROOST
Bourse 4^ème année de thèse – 4 mois
MIRCeN, CEA, Fontenay aux Roses

Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson sont dus à la perte lente et chronique des neurones producteurs de dopamine. Cette perte commence bien avant l’apparition des symptômes moteurs, et coïncide avec la mise en place de mécanismes compensatoires. L’objectif est d’étudier ces mécanismes, en utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP), une technique d’imagerie cérébrale, associée à d’autres analyses, afin de mieux comprendre la maladie et de mieux adapter les futurs traitements.

Subventions 2019

RÔLE DE LA DIVERSITÉ NEURONALE AU NIVEAU DE LA SUBSTANCE NOIRE RÉTICULÉE DANS LE COMPORTEMENT MOTEUR CHEZ LA SOURIS NORMALE ET PARKINSONIENNE (SNR-PARK)

55 500€ – Jérôme BAUFRETON – 2 ans
Institut des Neurosciences, Bordeaux

La substance noire réticulée (SNr) est la structure qui contrôle l’exécution de nos mouvements en influençant de nombreux centres du tronc cérébral et du thalamus*. La SNr est composée de plusieurs types neuronaux dont la fonction dans l’exécution du mouvement reste à établir. Ce projet a comme objectif de caractériser ces différentes populations neuronales de la SNr afin d’élucider leur rôle dans le contrôle du mouvement. Ces connaissances nous fourniront une base solide pour proposer des stratégies innovantes visant à compenser ou atténuer les symptômes moteurs des patients atteints de la maladie.

 

IMPLICATION DE LA PLASTICITÉ FRONTO-STRIATALE DANS LES TROUBLES DU CONTRÔLE DES IMPULSIONS: ETUDE ÉLECTROPHYSIOLOGIQUE IN VIVO DANS UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL

44 646€ – Marianne BENOIT-MARAND et Pierre-Olivier FERNAGUT -2 ans
Université de Poitiers

Les troubles du contrôle des impulsions (TCI) affectent jusqu’à 30% des patients recevant des traitements dopaminergiques comme le pramipexole. Les données d’imagerie médicale suggèrent que le cortex frontal et le striatum sont impliqués dans ces troubles. Nous étudierons la communication entre ces deux structures cérébrales dans un modèle animal de la maladie afin de mieux comprendre les mécanismes à l’origine des TCI pour pouvoir ensuite développer des stratégies thérapeutiques.

 

IMPLICATION DES MICROARNS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES DÉSORDRES IMPULSIFS DANS LA MALADIE DE PARKINSON

40 000€ – Sébastien CARNICELLA – 2 ans
Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble

Les traitements utilisés dans la maladie de Parkinson peuvent amener au développement d’addictions comportementales très invalidantes pour le patient et son entourage. Pour mieux comprendre, et ainsi traiter et prévenir ces addictions, nous recherchons un profil de biomarqueurs pouvant être responsables de l’apparition de ces troubles, par le biais d’approches comportementales sur l’animal. Des cibles pertinentes ont été identifiées, et une confirmation de leur implication est maintenant en cours.

 

UTILISATION DE NOUVEAUX OUTILS GÉNÉTIQUES POUR MODÉLISER LA MALADIE DE PARKINSON

30 600€ – Michael DECRESSAC – 2 ans
Grenoble Institut de Neurosciences

De récentes avancées technologiques majeures permettent d’exprimer l’α-synucléine humaine, dans les neurones dopaminergiques de souris, de façon simple et spécifique. Notre projet vise à utiliser ces avancées pour développer et caractériser un nouveau modèle animal qui permettra de mieux comprendre les mécanismes pathologiques impliqués dans la maladie.

 

CIBLAGE THÉRAPEUTIQUE DE LA MICROGLIOSE RÉACTIVE PAR UN DENDRIMÈRE PHOSPHORE POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON

60 000€ – Séverine FRUCHON – 2 ans
CHU Purpan, Toulouse

Il est reconnu que l’inflammation chronique contribue à la mort des neurones dans la maladie de Parkinson. Les macrophages* du cerveau sont en partie responsables de ce phénomène. Tout agent capable de moduler ces cellules sera un candidat-médicament pour le traitement de la maladie. Nous développons une molécule nanométrique qui pourrait remplir cette fonction : elle est anti-inflammatoire, cible les macrophages et est efficace dans des modèles de maladies inflammatoires. Ce projet vise donc à évaluer son potentiel thérapeutique dans un modèle expérimental de la maladie.

 

RÉGULATION TRANSCRIPTIONNELLE DE L’ΑLPHA-SYNUCLEINE ET BASES MOLÉCULAIRES POUR LE DÉVELOPPEMENT DE MOLÉCULES NEUROPROTECTRICES

60 000€ – Irina LASSOT – 2 ans
CNRS Montpellier

L’une des causes de la maladie de Parkinson est la perte d’un certain type de neurones provoquée par l’accumulation d’une protéine, l’α-synucléine. Cependant, les raisons de cette production excessive sont encore mal connues. Notre étude permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires entraînant cette surproduction et de déterminer s’il est possible d’agir, en amont, sur ces mécanismes pour réduire le taux d’α-synucléine et protéger les neurones

 

IBIM-PARK : ETUDE DU RÔLE DE L’INFLAMMATION, DES MODIFICATIONS DE BARRIÈRE ÉPITHÉLIALE INTESTINALE ET DU MICROBIOTE

60 000€ – Laurènce LECLAIRE-VISONNEAU – 2 ans
CHU Nantes

Cette étude caractérisera en détail l’inflammation du système nerveux digestif, le fonctionnement de sa barrière et la composition de la flore digestive de patients parkinsoniens à différentes étapes de la maladie, en comparaison avec des sujets non malades. Nos travaux contribueront à préciser les causes de la maladie et suggérer des marqueurs prédisant son évolution. L’inflammation intestinale et la flore digestive représentent des espoirs de traitement pour moduler le cours de la maladie.

 

ÉTUDE PAR IRM DE L’ATTEINTE MÉDULLAIRE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

59 619€ – Stéphane LEHERICY – 2 ans
ICM, Paris

Dans ce projet, nous allons utiliser l’IRM pour détecter et quantifier les lésions de la moelle épinière dans la maladie de Parkinson. Nous étudierons les liens entre ces lésions et la survenue des troubles dysautonomiques cardiovasculaires* de la maladie. Nous déterminerons si ces lésions sont présentes chez tous les patients ou bien seulement chez certains d’entre eux et dans ce dernier cas, quel sera le profil lésionnel et évolutif particulier de ces patients.

 

ÉTUDE DE VALIDATION FRANÇAISE D’UNE NOUVELLE ECHELLE DE FLUCTUATIONS NEUROPSYCHIATRIQUES DANS LA MALADIE DE PARKINSON (VALID-EFN)

50 202€ – Emmanuelle SCHMITT – 2 ans
CHU Grenoble Alpes

Le projet s’intéresse aux fluctuations neuropsychologiques* qui apparaissent au décours de la maladie de Parkinson. Ces fluctuations ont un très fort impact sur la qualité de vie. Elles sont souvent sous-estimées, en partie à cause du manque d’outil de mesure, alors que les repérer est un enjeu majeur de la prise en charge de la maladie. Nous avons donc créé un auto-questionnaire: l’échelle de fluctuations neuropsychiatriques. Notre objectif est de valider cette échelle.

Sciences humaines et sociales 2019

APO-PALLIA: prise en charge des patients parkinsoniens en fin de vie, état des lieux et perspectives d’amélioration

14 350 € – Manon AUFFRET
Docteure en pharmacie, Faculté de médecine de Rennes

Le projet APO-PALLIA vise à réaliser un état des lieux des connaissances et pratiques entourant la prise en charge des patients parkinsoniens en fin de vie sur le territoire breton. Ces données, recueillies de façon prospective et multicentrique auprès des neurologues, des patients et des équipes d’unités de soins palliatifs, permettront de cerner avec précision les lacunes et besoins en (in)formation des patients comme des soignants. Des actions correctives, adaptées et pluridisciplinaires seront ensuite mises en œuvre afin d’y répondre: formation sur les spécificités liées à la maladie de Parkinson pour les équipes de soins palliatifs, formation sur les modalités d’accès et de prise en charge palliative pour les neurologues, et actions de sensibilisation et d’éducation thérapeutique auprès des patients et des aidants. Ce projet associant recherche, expertise clinique et actions sur le terrain a pour but de proposer aux patients un accompagnement optimisé dans leur parcours de soin, jusqu’au terme de la vie. Accompagner le processus naturel vers la fin de vie dans le confort et la dignité, en prodiguant des soins attentionnés et de qualité, est un principe fondamental ; APO-PALLIA répond à la nécessité actuelle d’acculturation à la démarche palliative dans la maladie de Parkinson.

 

Évaluation d’un outil d’aide à la communication (PARKINSUN) pour améliorer la qualité de vie et favoriser l’accompagnement interdisciplinaire, centré sur la personne ayant la maladie de Parkinson

57 000  € – Sabine BAYEN
Médecin généraliste CHRU  de LILLE

Évaluation d’un outil d’aide à la communication (PARKINSUN) pour améliorer la qualité de vie et favoriser l’accompagnement interdisciplinaire, centré sur la personne ayant la maladie de Parkinson.
Introduction : La maladie de Parkinson est polymorphe et impacte variablement la qualité de vie au quotidien des patients et leurs proches. Un accompagnement pluridisciplinaire, centré sur la personne dans sa globalité, tient compte de tous les aspects bio-psycho-sociaux, et répondra aux réels besoins variables du patient.
Méthode : Pour favoriser un dialogue personnalisé, centré sur les problèmes majeurs ressentis par le patient et ses proches, et ainsi optimiser le temps de consultation, un outil d’aide à la communication, le PARKINSUN, a été conçu. Les domaines bio-psycho-sociaux du quotidien, y sont choisis par le patient avant et traité durant la consultation. 120 patients seront randomisés dans deux groupes utilisant ou non le Parkinsun. Ils seront suivis en consultation par leur médecin généraliste ou leur neurologue durant 7 mois. La satisfaction des patients, concernant la qualité de communication avec leur médecin (critère primaire = G-Miss), leur qualité de vie (PDQ-39) et leur handicap moteur et non moteur seront analysés (MDS-UPDRS).
Résultats attendus : Les patients utilisant le PARKINSUN seront plus satisfaits de la qualité de communication durant la consultation orientée, influençant positivement leur qualité de vie; motivant la diffusion de cet outil à l’ensemble de la communauté experte.

 

Atelier d’éducation thérapeutique centré sur le médicament dans la maladie de Parkinson: quel impact sur la transformation des représentations du médicament chez les patients et sur l’évolution de leur relation au traitement médicamenteux?

60 000 € – Christine BREFEL-COURBON / Brigitte ALMUDEVER
CHU de Toulouse

Les traitements antiparkinsoniens sont complexes et ont des effets indésirables pouvant entrainer des répercussions majeures. L’ETP doit favoriser la compréhension des traitements médicamenteux pour en améliorer la maîtrise. Le programme ETPARK se compose de consultations individuelles d’éducation et d’ateliers collectifs. L’atelier médicament (atelier Med.) est le plus fréquemment proposé aux patients. Notre étude vise à évaluer les effets et le fonctionnement de l’atelier Med au travers des représentations du médicament. L’objectif principal de ce projet est d’évaluer l’effet de l’atelier Med sur l’évolution des représentations du médicament chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. L’évolution des représentations du médicament des patients bénéficiant de l’atelier Med sera comparée à celle d’un groupe contrôle bénéficiant d’un groupe de parole. La représentation du médicament est évaluée par une tâche d’associations verbales et par un questionnaire de croyances sur les médicaments. Cette étude est monocentrique, longitudinale, prospective, ouverte, randomisée en 3 groupes parallèles: 2 groupes bénéficiant de l’atelier Med. et un groupe contrôle (groupe de parole). Les évaluations seront effectuées en baseline (T0) puis à T1 (2 à 4 semaines) et à T2 (3 mois). Après l’atelier Med le patient pourrait modifier sa perception et ses représentations du médicament et donc améliorer son bien-être, sa qualité de vie et la gestion de son traitement.

 

ACTIF-PARK : Efficacité de l’éducation à l’activité physique adaptée sur l’activité physique quotidienne chez des patients parkinsoniens à un stade débutant de la maladie

60 000€ – Jean-Philippe CARON
Kinésithérapeute, CHRU de Lille

La maladie de Parkinson se caractérise par ses signes moteurs et non moteurs. Les traitements médicamenteux ont une efficacité limitée sur les signes moteurs axiaux plus tardifs. Le recours à des prises en charge non médicamenteuses est donc essentiel dès le début de la maladie.

A côté de la kinésithérapie, la pratique d’une activité physique adaptée (APA) régulière est essentielle. Sa mise en place nécessite néanmoins de modifier les habitudes de vie des patients. L’éducation thérapeutique du patient (ETP) est un outil de choix pour modifier les comportements, en replaçant le patient souffrant de maladie de Parkinson comme un véritable acteur de sa santé et en lui permettant d’acquérir des compétences et des connaissances afin qu’il poursuive de façon durable une activité physique suffisante et régulière.

Nous proposons dans ce projet d’étudier l’effet de l’ETP à l’APA chez des patients souffrant de maladie de Parkinson à un stade débutant de la maladie (moins de 3 ans après le diagnostic) par une étude prospective multicentrique régionale, randomisée en deux bras parallèles équilibrés, en ouvert, contrôlée versus prise en charge standard. Nous faisons l’hypothèse qu’elle permettra d’augmenter la durée hebdomadaire d’activité physique modérée à intense évaluée par actimétrieLe patient-intervenant dans le domaine de la maladie de Parkinson: une lecture anthropologique d’un nouvel acteur dans l’éducation thérapeutique du patient

Etude de la stigmatisation et de l’auto-stigmatisation chez les patients atteints de la MP: influence de témoignages sur la stigmatisation perçue, la qualité de vie, les processus cognitifs et émotionnels

38 000€ – Marcellin DUPART
LabPsy EA 4139 Université de Bordeaux

Ce travail vise à comprendre l’importance de témoignages de personnes saines sur la stigmatisation perçue des patients, et à déterminer dans quelle mesure cela influence la qualité de vie, ainsi que les processus cognitifs et émotionnels. A l’aide de témoignages audiovisuels, de questionnaires et de tâches expérimentales, nous essaierons de déterminer l’articulation et le rôle de ces différents concepts chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

GWO-KA: équilibre et maladie de Parkinson atypique

12 400 € – Magali SAINT-LOUIS
Médecin généraliste, CHU de GUADELOUPE

L’objectif de cette étude est de mesurer les effets de la pratique d’une danse traditionnelle comme le Gwo-Ka sur l’équilibre des patients atteints de syndrome parkinsonien atypique.
Il s’agit d’une recherche interventionnelle impliquant la personne humaine, comparative, randomisée, monocentrique avec 2 groupes:

– Groupe 1 : Patients recevant la thérapie habituelle associée à un autoprogramme guidé d’exercices physiques (40 patients);
– Groupe 2 : Patients recevant la thérapie habituelle + 2 séances de Gwo-ka d’une heure par semaine (20 patients)

 

M-PARK: état des lieux et recommandations pour le développement des programmes basés sur la méditation pleine conscience

59 000 € – François TISON
Professeur de neurologie, CHU de Bordeaux

Les thérapeutiques non-pharmacologiques occupent une place grandissante dans la prise en charge de la maladie de Parkinson (MP). Parmi celles-ci, la méditation de pleine conscience (MPC) fait l’objet de fortes attentes. Les interventions basées sur la MPC, comme le programme de réduction du stress basé sur la MPC (MBSR), ont montré des effets sur la détresse psychologique, les troubles moteurs et non moteurs et la qualité de vie. Les données sont cependant encore très fragiles et les conditions d’une utilisation pratique encore très incertaines. Quelle est la faisabilité et l’acceptabilité d’un programme standard de type MBSR ? Pour quel type de patients ? Pour quel(s) symptômes (s) ? Quels sont les bénéfices ou la contrainte et les effets adverses ressentis ? Si un essai interventionnel à l’échelle nationale devait être proposé, quel objectif en découlerait ? Quel serait le type d’étude idéal ? Telles sont les questions que nous souhaitons aborder dans ce projet qui combinera une enquête nationale sur les pratiques et un retour d’expérience locale au CHU de Bordeaux à partir de la mise en place de 2 programmes MBSR, avec comme objectif de proposer des recommandations pour les associations de patients, acteurs du système de santé français et chercheurs.

 

Le patient-intervenant dans le domaine de la maladie de Parkinson: une lecture anthropologique d’un nouvel acteur dans l’éducation thérapeutique du patient

60 000 € – Aurélien TROISOEUFS
Laboratoire de recherche GHU Psychiatrie et Neurosciences

L’éducation thérapeutique du patient (ETP) est un ensemble de pratiques, initiées par les professionnels de santé, dans le but « de rendre le patient plus autonome en facilitant son adhésion aux traitements prescrits et en améliorant sa qualité de vie » (HPST 2009). L’ETP vise ainsi à modifier la place et le rôle du patient par rapport à sa maladie. La présence de patients intervenants (PI)1 dans l’organisation et le déroulement des programmes d’ETP marque un tournant majeur dans ce processus d’autonomisation en France. Depuis 2015, France Parkinson a formé 43 personnes. Notre étude vise à comprendre le devenir de ces personnes à la suite de leur formation. Une approche anthropologique permet de documenter les conditions de participation qui favorisent ou défavorisent le sentiment d’apporter une réelle plus-value au bien-être des personnes vivant avec la maladie de Parkinson

2018

Bourses 2018 

RÔLE CENTRAL DE LA GLIE DANS LA PATHOLOGIE PARKINSONIENNE INDUITE PAR L’ALPHA-SYNUCLEINE

33 000€ – Claire COMPAGNION
Bourse 4^ème année de thèse – 12 mois
Sorbonne Université, Paris

Une des caractéristiques de la maladie de Parkinson est la formation d’inclusions protéiques dans les neurones contenant majoritairement des formes agrégées de la protéine a-synucléine (asyn). En condition pathologique, l’asyn peut adopter des conformations distinctes, ou souches, ayant des capacités d’agrégation, propagation et de toxicité différentes, la plaçant comme acteur central de la maladie. L’inflammation du cerveau, orchestrée par les cellules gliales dont font partie la microglie (macrophages du cerveau) et les astrocytes (support fonctionnel des neurones), pourrait participer à la dégénérescence neuronale en agissant sur la pathologie asyn. Nous étudierons l’impact de deux souches d’asyn sur les cellules gliales pour comprendre les mécanismes de l’inflammation chronique observée dans cette maladie. Nous examinerons l’effet d’une dérégulation des cellules gliales dans la pathologie asyn afin d’identifier des gènes pouvant être cibles de nouvelles stratégies thérapeutiques.

 

LA RÉPRESSION DE LA PROTÉINE GPC4 FAVORISE LA DIFFÉRENTIATION DOPAMINERGIQUE ET RÉDUIT LA TUMORIGÉNICITÉ DES CELLULES IPSC: UNE STRATÉGIE POUR LA THÉRAPIE CELLULAIRE APPLIQUÉE A LA MALADIE DE PARKINSON?

33 000€ –Séréna CORTI
4^ème année de thèse -12 mois
Institut de Biologie du Développement, Marseille

Un grand espoir pour le traitement de la maladie de Parkinson, causée par la perte de neurones dopaminergiques, réside dans les cellules souches. En effet, ces cellules peuvent être différenciées en neurones dopaminergiques et transplantées dans le cerveau de patients. Cependant, cette approche nécessite l’optimisation des protocoles pour améliorer leur différenciation et neutraliser leur capacité à former des tumeurs. Nous avons observé que si la protéine Glypican4 n’est plus présente dans les cellules, leur capacité tumorigène est réduite et elles se différencient plus en neurones dopaminergiques. Encouragés par ces résultats, nous explorerons le potentiel clinique de ces cellules dans le traitement de la maladie de Parkinson par des expériences de transplantation chez des animaux modèles de la maladie. Nous espérons que nos recherches fourniront de nouvelles informations sur la génération de neurones à partir de cellules souches exploitables pour le traitement de Parkinson.

 

MODULATION PHYSIOPATHOLOGIQUE DES SYNAPSES ÉLECTRIQUES ENTRE INTERNEURONES GABAERGIQUES STRIATAUX DANS LA MALADIE DE PARKINSON

50 000€– Mérie NASSAR
1^ère année postdoc – 12 mois
Collège de France, Paris

La dopamine, manquante dans la maladie de Parkinson, est indispensable au bon fonctionnement des ganglions de la base impliqués dans le contrôle et la planification du mouvement. Des activités neuronales oscillatoires dans la gamme de fréquence dite béta sont enregistrées dans les ganglions de la base chez les patients parkinsoniens. Ces oscillations empêcheraient la réalisation du mouvement. Les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent leur apparition sont méconnus. En particulier, les synapses électriques jusqu’à présent jamais étudiées dans la maladie de Parkinson, pourraient favoriser ces activités oscillatoires neuronales. Ces synapses sont des canaux mettant en communication directe le cytoplasme de deux cellules adjacentes. Pour comprendre les mécanismes à l’origine de ces oscillations, nous étudions la modulation des synapses électriques par la dopamine visant à mieux comprendre leur rôle et éventuellement mettre en lumière une nouvelle cible thérapeutique.

 

CARACTÉRISATION DE MÉCANISMES NEURO-ADAPTATIFS AU SEIN DU NOYAU PARABRACHIAL DANS UN MODÈLE RONGEUR DE LA MALADIE DE PARKINSON

33 000€ – Arnaud PAUTRAT
4^ème année de thèse – 12 mois
Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble

Au-delà des symptômes moteurs bien décrits, beaucoup de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) souffrent de douleurs inexpliquées. Ces douleurs, mal prises en charge, ont des origines débattues. De récentes études ont montrées que le noyau parabrachial (NPB), une structure cérébrale clé dans le traitement du signal douloureux, est relié aux Ganglions de la Base (GB) reconnus dysfonctionnels dans la MP. Ici, l’objectif est d’évaluer le fonctionnement normal et pathologique de ces structures profondes du cerveau chez le rat. Nos résultats confirment que les animaux Parkinsoniens présentent un traitement anormal de l’information douloureuse à différents niveaux des GB ainsi que dans le NPB. Une plasticité cérébrale au sein du NPB a aussi été mise en évidence. La suite du projet consiste à explorer finement ces phénomènes neuroplastiques qui pourraient entrainer une hyper-compensation provoquant les douleurs décrites, dans le but d’aboutir à de nouvelles pistes thérapeutiques.

 

RÔLE D’ENGRAILED DANS LA SURVIE ET LA PHYSIOLOGIE DES NEURONES DOPAMINERGIQUES

33 000€ – Eugénie PEZE-HEIDSIECK
4^ème année de thèse-12 mois
Collège de France, Paris

Les neurones dopaminergiques, situés dans une zone profonde du cerveau appelée ‘substance noire’, meurent graduellement dans la maladie de Parkinson. Ils produisent la dopamine qui contrôle les mouvements automatiques du corps. Dans notre équipe, nous avons montré que l’injection d’une protéine propre à ces neurones permet de les protéger. Celle-ci s’appelle Engrailed (En) et participe à la mise en place du cerveau pendant l’embryogenèse. Elle possède la capacité de transférer d’une cellule à une autre de manière non conventionnelle et nous cherchons à voir si cela participe à son rôle protecteur. Nous avons aussi prouvé qu’En réprime ce qu’on appelle des LINES. Les LINES sont des éléments mobiles dans le génome qui se déplacent par un système de « copier-coller ». Ils peuvent induire des cassures dans l’ADN ce qui peut menacer l’intégrité génomique. Il se pourrait qu’En agisse en tant que gardien de l’intégrité du génome et puisse être considérée comme protéine antivieillissement.

 

IMPACTS MOLÉCULAIRES DES PESTICIDES SUR LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE PARKINSON CHEZ LA DROSOPHILE

33 000€ – Marianne SEDRU
4^ème année de thèse – 12 mois
Ecole Nationale Supérieure de Lyon

Des études épidémiologiques indiquent que l’exposition aux pesticides est un facteur de risque de la maladie de Parkinson (MP) mais les mécanismes pathologiques mis en jeu restent peu clairs. Mon projet de thèse utilise la Drosophile, un modèle génétique puissant et reconnu pour l’identification des mécanismes de la MP. Des mouches transgéniques exprimant l’alpha-synucléine (α-syn) humaine sont exposées au paraquat, un pesticide qui était largement utilisé en agriculture. Pendant ma thèse, j’ai pu démontrer que le paraquat accentuait les symptômes de la MP chez les mouches exprimant la protéine α-syn. En collaboration avec l’équipe du Dr Baron (ANSES de Lyon), j’ai observé que les mouches exposées au paraquat accumulent l’α-syn agrégée et pathologique dans leurs neurones, comme dans la MP chez l’Homme. Déterminer comment les voies de réponses au stress cellulaire importantes dans la MP sont dérégulées par l’exposition aux pesticides ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques. 

 

RÔLE DU ZINC SYNAPTIQUE DANS LA PATHOLOGIE DE LA MALADIE DE PARKINSON

33 000€ – Joanna SIKORA
4^ème année de thèse -12 mois
Aix-Marseille Université

La maladie de Parkinson est l’une des maladies neurodégénératives qui affecte la motricité et évolue de manière progressive et prolongée. Les études post-mortem ont révélé des dépôts de zinc dans les neurones dopaminergiques détruits chez les personnes atteintes de la maladie. On pense que ces dépôts seraient en partie responsables de la dégénérescence du fait que le zinc en excès devient cytotoxique. En utilisant des approches comportementales et génétiques originales chez les rongeurs, nous cherchons à savoir si le zinc co-libéré dans le striatum avec le glutamate (zinc synaptique) par les projections corticales participe à la MP. Les données préliminaires obtenues suggèrent que le zinc synaptique jouerait un rôle central dans développement des déficits moteurs et non-moteurs associés à la maladie de Parkinson. Les travaux en cours visent  à consolider ces données et de préciser les mécanismes d’action du Zn²⁺ synaptique.

 

ANALYSE DU RÔLE DES FACTEURS DE RISQUE GÉNÉTIQUE DANS L’ASSOCIATION ENTRE MALADIE DE PARKINSON ET CANCERS

50 000€ (dont 30 000€ par la FRC) – Pierre-Emmanuel SUGIER
1^ère année postdoc – 12 mois
Centre de Recherche en épidémiologique et Santé des populations, Villejuif

La relation entre la maladie de Parkinson et le cancer est complexe. Tandis que le risque de cancer est globalement diminué chez les patients parkinsoniens, probablement en raison d’une moindre fréquence du tabagisme, on observe un risque augmenté de certains cancers spécifiques, notamment chez les non-fumeurs. L’origine de ces associations n’est pas bien connue mais pourrait être en partie génétique. L’objectif de ce projet est d’identifier des facteurs de risque génétiques communs à la maladie de Parkinson et à certains cancers pour lesquels une association avec la maladie de Parkinson a été évoquée (mélanome, sein, prostate) ou  pourrait être modifiée par le tabagisme (poumon, ORL). A partir de données génétiques sur l’ensemble du génome, nous rechercherons les marqueurs génétiques associés à la fois à la maladie de Parkinson et à ces cancers, afin de mettre en évidence des mécanismes biologiques communs pouvant permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Subventions 2018

ETUDE DU SYSTÈME ADRÉNERGIQUE IN VIVO CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE LA MALADIE DE PARKINSON PAR IMAGERIE HYBRIDE MOLÉCULAIRE/FONCTIONNELLE

50 000€ – Bénédicte BALLANGER – 2 ans
Centre de Recherche en Neurosciences, Lyon

Au-delà des troubles moteurs, la maladie de Parkinson se caractérise par la présence de signes dits « non-moteurs », tels que troubles de l’olfaction, dépression et anxiété́. Les mécanismes de ces troubles restent imparfaitement connus. Le rôle du manque de noradrénaline est évoqué́ mais inexploré dans le cerveau humain vivant. Le récent développement du radioligand [11C]Yohimbine ouvre de nouvelles perspectives en permettant pour la première fois une mesure directe dans le cerveau humain vivant des récepteurs a2 à la noradrénaline. Afin de mieux comprendre le rôle de cette molécule, notre projet se propose d’étudier le lien entre les modifications olfactives, affectives et cognitives de 45 patients parkinsoniens et l’importance de la dégénérescence du système noradrénergique. Les enjeux thérapeutiques sont importants dans la mesure où une influence avérée du système noradrénergique sur des symptômes spécifiques permettrait de modifier les stratégies médicamenteuses actuelles.

 

RÔLE DE L’ACIDE RÉTINOÏQUE DANS LA VULNÉRABILITÉ DIFFÉRENTIELLE DES NEURONES DOPAMINERGIQUES DANS LA MALADIE DE PARKINSON

48 400€ – Clémentine BOSCH-BOUJU – 2 ans
Laboratoire NutriNeuro, INRA, Bordeaux

La vitamine A issue de l’alimentation est essentielle au bon fonctionnement de l’organisme. Dans les zones du cerveau touchées par la maladie de Parkinson, la vitamine A joue un rôle particulier car elle aurait la capacité d’empêcher la mort cellulaire. Cependant, les mécanismes sont encore mal connus. Avec l’âge, l’organisme utilise moins bien la vitamine A, et nous faisons l’hypothèse que ceci précipite la mort cellulaire à l’origine de la maladie de Parkinson. Ainsi, une supplémentation nutritionnelle en vitamine A pourrait permettre de ralentir l’évolution de la maladie. Dans ce projet, nous modulons l’apport nutritionnel en vitamine A et analysons les effets sur les symptômes de la maladie modélisée chez le rat. Notre étude apportera de nouvelles connaissances sur les mécanismes d’action de la vitamine A dans la maladie de Parkinson. Ces résultats pourraient ouvrir à de futures stratégies thérapeutiques pour freiner la maladie et ainsi améliorer la qualité de vie des patients.

ETUDE DU RÉCEPTEUR EPHB2 DANS LE SYSTÈME ENTÉRIQUE: POTENTIEL BIOMARQUEUR DANS LA MALADIE DE PARKINSON

50 000€ – Moustapha CISSE – 2 ans
Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière, Paris

Il est de plus en plus reconnu qu’un bon nombre de maladies touchant le cerveau, telle que la maladie de Parkinson (MP), peut affecter différents organes, notamment l’intestin qui est notre deuxième cerveau. En effet, les données actuelles montrent que l’intestin exhibe des atteintes similaires au cerveau et pourrait même participer au développement de la MP. Une hypothèse est que les lésions digestives pourraient constituer un des premiers stades de développement de la MP, longtemps avant que n’apparaissent les déficits moteurs qui caractérisent cette maladie. A ce jour, les mécanismes conduisant à ces déficits moteurs sont très mal connus. Ainsi, ce projet vise à comprendre ces mécanismes en étudiant une protéine appelée EphB2 au niveau de l’appareil digestif afin de déterminer la manière dont elle fonctionne au niveau de l’intestin, savoir si elle est défectueuse au niveau de l’intestin dans le cadre de la MP et jauger l’impact sur la progression de la maladie.

 

CARACTÉRISATION DE MÉCANISMES NEURO-ADAPTATIFS AU SEIN DU NOYAU PARABRACHIAL DANS UN MODÈLE RONGEUR DE LA MALADIE DE PARKINSON

18 700€ – Véronique COIZET – 1 an
Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble

De nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) souffrent de douleurs inexpliquées dont les origines restent débattues dans la littérature. Le noyau parabrachial (NPB), une structure clé dans le traitement de l’information douloureuse est anatomiquement reliée aux Ganglions de la Base (GB) connus pour dysfonctionner dans la MP. Nous avons donc étudié les réponses à des stimulations douloureuses des GB et du NPB dans un modèle rongeur de la MP. Nos résultats confirment que les animaux Parkinsoniens présentent un traitement anormal de l’information douloureuse au sein de ce réseau. Ils indiquent également que les animaux Parkinsoniens présentent une plasticité cérébrale au sein du NPB susceptible d’expliquer les douleurs décrites dans cette pathologie. Ce projet consiste à caractériser finement ces phénomènes de neuroplasticité car ils pourraient aboutir à des phénomènes hyper-compensatoires provoquant ces douleurs.

 

ÉVALUATION ET EDUCATION DE L’ECRITURE MANUSCRITE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

 48 000€ – Jérémy DANNA – 2 ans
Laboratoire de Neurosciences Cognitives, Marseille

L’écriture est particulièrement vulnérable dans la maladie de Parkinson, notamment à travers cette tendance à écrire plus petit et moins aisément. Le premier objectif de ce projet est de mieux comprendre le rôle fonctionnel des ganglions de la base dans le réseau cérébral sous tendant l’écriture manuscrite. Les écritures de participants avec et sans la maladie de Parkinson seront comparées selon une approche combinant l’enregistrement simultané de l’écriture et de l’activité cérébrale. Le second objectif de ce projet est d’étudier les effets d’un protocole de rééducation d’écriture avec une méthode de « sonification musicale ». Cette méthode consiste à modifier en temps réel une musique selon l’écriture de sorte que la musique se déforme lorsque l’écriture est lente et saccadée. Les bénéfices comportementaux et les mécanismes neuronaux seront conjointement étudiés pour justifier du fort potentiel de la sonification musicale dans la rééducation motrice dans la maladie de Parkinson.

 

CARACTÉRISATION D’UN MODÈLE DE SYNDROME PARKINSONIEN ASSOCIE A LA MUTATION DU GÈNE ATP13A2

44 000€ – Benjamin DEHAY – 2 ans
Institut des Maladies Neurodégénératives, Bordeaux

Le développement d’un modèle pertinent et prévisible de la maladie de Parkinson reste un besoin non satisfait pour comprendre les mécanismes de la pathologie et pour identifier et valider des stratégies thérapeutiques. À ce jour, les modèles de souris transgéniques où les gènes pathogéniques sont surexprimés ont échoué à reproduire les caractéristiques cardinales de la maladie. Sur la base de ce constat, nous avons conçu une double approche innovante pour modéliser la maladie : le choix de l’espèce (rat) et un gène lysosomal (ATP13A2) lié à la maladie de Parkinson ayant fait l’objet de très peu d’attention jusqu’ici. Dans ce projet, nous effectuerons une caractérisation au cours du temps des symptômes et de la neuropathologie dans ce nouveau modèle de maladie de Parkinson. Ce modèle animal qui sera caractérisé en profondeur offrira de nouvelles perspectives dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson et sera un outil puissant pour tester et valider des approches thérapeutiques.

 

INTERACTION FONCTIONNELLE ENTRE ALPHA-SYNUCLEINE ET LRRK2 ET SON RÔLE DANS LES DYSFONCTIONNEMENTS MITOCHONDRIAUX DANS LA MALADIE DE PARKINSON

50 000€ – Géraldine LIOT – 2 ans
MIRCen, Fontenay aux Roses

La maladie de Parkinson (MP) est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer.  Elle touche environ 200000 personnes en France et les patients développent trois principaux symptômes moteurs : tremblements au repos, lenteur à initier les mouvements et rigidité musculaire. Elle est caractérisée par la perte d’une population spécifique de neurones dans une structure cérébrale nommée la substance noire. La maladie de Parkinson peut être d’origine sporadique ou due à des mutations dans certains gènes, tels que ceux de l’alpha synucléine (mutation A53T) ou LRRK2 (mutation G2019S). Notre but est d’étudier le lien qui existe entre les protéines synthétisées par ces gènes et comment LRRK2 peut modifier la toxicité de l’alpha synucléine. Nous espérons ainsi mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la mort neuronale dans la MP et trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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MOTORCODE: RATE VS SYNCHRONIZATION CODING DURING MOTOR ACTION

46 000€ – Nicolas MALLET – 2 ans
Institut des maladies Neurodégénératives, Bordeaux

Le bon fonctionnement de notre système moteur nécessite une communication neuronale effective. Celle-ci se fait via des impulsions électriques appelées potentiels d’action et par la synchronisation de ces impulsions. Dans la maladie de Parkinson, les troubles moteurs sont corrélés à la fois à une modification du nombre de potentiels d’action et une synchronisation neuronale excessive. Ces altérations étant concomitantes, il est impossible d’identifier celle directement responsable des troubles moteurs. L’objectif de ce projet est de dissocier ces deux phénomènes en utilisant de nouveaux outils capables de les reproduire indépendamment. Notre but est non seulement de comprendre leur rôle dans une situation motrice normale mais aussi de tester s’il est possible de restaurer une fonction motrice efficace dans la maladie de Parkinson. Une meilleure compréhension permettra d’éclairer les mécanismes neuronaux impliqués dans cette maladie et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

IDENTIFICATION PAR SÉQUENÇAGE DE L’EXOME DE NOUVEAUX GÈNES IMPLIQUES DANS LA MALADIE DE PARKINSON

50 000€ – Christine TRANCHANT- 2 ans
CHU, Strasbourg

Les syndromes parkinsoniens (SP) ont dans environ 10% des cas une cause génétique, mais seul un petit nombre des formes génétiques sont expliquées par les gènes déjà individualisés. Notre projet est d’améliorer la connaissance génétique des SP. Dans une étude récente, subventionnée par France Parkinson, nous avons pu rechercher chez 378 patients, la présence d’une mutation dans 127 gènes impliqués dans la survenue de mouvements anormaux. Un diagnostic a pu être posé  chez 81 patients. Notre objectif est d’identifier, par une technique de séquençage de l’exome, à partir de l’ADN des patients n’ayant pas de diagnostic définitif au terme de l’étude précédente,  de nouveaux gènes impliqués dans la survenue des SP. Nous espérons ainsi (1) proposer un diagnostic de certitude aux patients et aux familles en attente, et (2) par la découverte de nouveaux gènes, mettre en évidence de nouvelles pistes de compréhension des SP, et  de nouvelles  voies de recherche thérapeutique.

 

RÉÉDUCATION PAR LES SERIOUS GAMES DES TROUBLES DE LA MARCHE ET DE L’ÉQUILIBRE CHEZ LES PATIENTS AVEC MALADIE DE PARKINSON

45721,22 € – Marie-Laure WELTER – 2 ans
Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière, Paris

Les traitements disponibles pour les troubles de la marche et de chutes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson sont peu efficaces. La rééducation, bien réalisée et maintenue dans le temps permet de réduire ces troubles. Nous proposons un jeu vidéo thérapeutique dans lequel le patient contrôle avec ses mouvements un avatar qui se déplace dans différents univers virtuels. Les mouvements ont été choisis pour rééduquer les troubles de la marche et de l’équilibre. Les tests réalisés révèlent une bonne motivation et acceptation du jeu avec une amélioration. Nous souhaitons évaluer plus spécifiquement les effets du jeu sur les troubles de la marche et les chutes en comparant un groupe de  patients se rééduquant avec le jeu vidéo à domicile en faisant les mouvements à des patients jouant au jeu vidéo sur un ordinateur (sans mouvements). L’objectif est de valider l’utilisation du jeu chez ces patients avec la possibilité de le proposer à l’ensemble des patients souffrant de cette maladie.

GAO 2018

CANNA-PARK  – Effets du cannabis thérapeutique sur les symptômes moteurs et non moteurs  dans la maladie de Parkinson

249 000€ – Alexandre EUSEBIO
Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement, Hôpital de la Timone Marseille

Le cannabis thérapeutique fait l’objet d’une attention croissante au cours des dernières années. Une trentaine de pays dans le monde dont 21 de l’Union européenne autorisent déjà son usage. En décembre dernier, un comité d’experts français de l’Agence française de sécurité du médicament a reconnu sa pertinence dans certaines situations cliniques.

L’efficacité des cannabinoïdes comme agents thérapeutiques dans divers troubles neurologiques tels que la spasticité, ou l’épilepsie a déjà été montrée. Des études expérimentales suggèrent que certains de ses composés, notamment le Tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) auraient un potentiel effet neuroprotecteur ainsi qu’un effet sur les symptômes parkinsoniens.

Un consortium constitué d’une équipe d’experts de la maladie de Parkinson (Prof. Alexandre Eusebio, AP-HM et INT, DHUNE, Marseille), d’une équipe de pharmacologie clinique ayant de l’expérience dans les études sur le cannabis (Prof. Olivier Blin, AP-HM et INS, DHUNE, Marseille), et d’une équipe préclinique spécialisée dans les aspects moteurs et non moteurs des ganglions de la base (Dr Christelle Baunez, CNRS, INT, DHUNE, Marseille) chercheront à déterminer les effets de différentes proportions de cannabinoïdes (THC et CBD) sur les manifestations motrices et non motrices liées à la maladie de Parkinson, dans un modèle expérimental, puis chez les patients une fois les autorisations règlementaires obtenues. L’étude analysera le lien entre les différentes concentrations de THC et de CBD inhalés et leur effet sur les signes moteurs et psychologiques des patients. Les données recueillies pourraient ouvrir la voie à la mise au point de formes pharmaceutiques de cannabinoïdes pour les patients parkinsoniens, de qualité contrôlée, et dont le rapport bénéfice/risque sera maîtrisé.

DOXYPARK – Développer un nouveau traitant pour la maladie de Parkinson en modifiant une molécule déjà connue pour soigner d’autres pathologies

169 000€ – Bruno FIGADERE
Laboratoire de Pharmacognosie, Université de Paris Sud

Les traitements actuels de la maladie de Parkinson visent à pallier les conséquences du déficit en dopamine cérébrale, à l’origine des troubles moteurs caractéristiques de cette pathologie. Ces traitements qui font appel à des médicaments permettant de rétablir la neurotransmission dopaminergique défaillante ou à des techniques chirurgicales de stimulation cérébrale profonde, sont uniquement symptomatiques. Autrement dit, même s’ils permettent de contrôler efficacement les déficits moteurs, ils sont sans effet sur la progression des lésions cérébrales responsables de la maladie. De plus, lorsque les traitements médicamenteux sont administrés au long cours, apparaissent des fluctuations motrices et des dyskinésies qui peuvent se révéler un handicap pour les patients. Des traitements neuroprotecteurs permettant de retarder l’évolution de la maladie sont donc hautement attendus car ils représentent un besoin clinique, actuellement insatisfait.

Différents mécanismes neurodégénératifs agissant probablement de concert dans la maladie de Parkinson, notre stratégie de recherche consistera à développer des molécules neuroprotectrices à activité multimodale, c’est-à-dire pouvant agir sur plusieurs des mécanismes pathologiques. A cet égard, nous avons montré récemment qu’un antibiotique de la famille des tétracyclines, utilisé depuis de nombreuses années pour des problèmes dermatologiques, la doxycycline (DOX), avait le profil d’activité d’un composé multimodal pour le traitement de la maladie de Parkinson. Ainsi, la DOX exerce à la fois (i) des effets neuroprotecteurs vis-à-vis des neurones vulnérables qui produisent la dopamine, (ii) des effets anti-inflammatoires vis-à-vis des cellules microgliales – les macrophages du cerveau – qui créent, de par leur activation, un environnement propice à la dégénérescence neuronale, et (iii) des effets antiagrégants vis-à-vis d’une protéine, l’a-synucléine, qui a tendance à s’accumuler pour former des agrégats pathologiques, les corps de Lewy.

Notre souhait est donc de préparer et de développer des dérivés de synthèse de la DOX ayant encore un meilleur profil neuroprotecteur que ce composé de référence et pour autant pas d’activité antibactérienne. En effet, l’activité bactéricide pourrait être source d’effets indésirables chez les patients et générer, à terme, des résistances aux antibiotiques. Ayant une stratégie de synthèse chimique prédéfinie pour produire de nouvelles molécules non-antibiotiques, analogues de la DOX, nous souhaitons évaluer les propriétés de ces composés en utilisant des essais biologiques et des modèles précliniques appropriés. Cette étape nous servira à sélectionner un candidat médicament pouvant faire l’objet, par la suite, d’études complémentaires de caractérisation.

Ce projet de recherche translationnelle, à l’interface de la chimie et de la biologie, nécessitera une collaboration étroite entre l’équipe BIOCIS CNRS-Université Paris-Sud, dirigée par le Prof. Bruno Figadère de la faculté de Pharmacie de Châtenay Malabry et les Drs Rita Raisman-Vozari et Patrick Michel de l’équipe Thérapeutiques Expérimentales de la Neurodégénérescence, à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM), à Paris. En effet, l’équipe BIOCIS est spécialisée en chimie médicinale – ou chimie thérapeutique – et l’équipe de l’ICM dans la mise au point et l’utilisation de modèles précliniques de la maladie de Parkinson, servant au criblage de molécules de synthèse. A terme, notre objectif est d’obtenir un candidat médicament à activité neuroprotectrice multimodale qui pourrait être utilisable en complément des traitements symptomatiques de la maladie.

GAO Exceptionnel 2018

PRECISE-PD: De la Pathophysiologie à la médecine personnalisée pour la maladie de parkinson

3 000 000€ – Prof Jean-Christophe CORVOL
INSERM

Une amélioration de la prise en charge des patients pour tendre une médecine personnalisée nécessite une amélioration de la connaissance et passe inévitablement par la case « Recherche ».

La maladie de Parkinson n’est pas une maladie génétique. Probablement causée par la combinaison de susceptibilités (variations) génétiques et facteurs environnementaux, la recherche a déjà mis en évidence 42 variations génétiques associées à un risque plus élevé de développer la maladie de Parkinson. Ces variations peuvent être reliées à des altérations moléculaires impliquées dans ce risque accru et conduisent à une meilleure connaissance des causes sous-jacentes. Ces variations génétiques pourraient aussi influencer de nombreux facteurs tels que la disparité des symptômes, l’efficacité accrue ou réduite de certains traitements, voire l’apparition d’effets secondaires observés chez uniquement chez certains patients.

Le projet multinational PRECISE-PD, porté par le Prof JC Corvol, a obtenu début 2019 un financement de 3 millions d’euros de France Parkinson et se propose développer un modèle de progression de maladie permettant d’améliorer la prise en charge des patients. Le réseau français NS-PARK (voir encadré) a permis de suivre, à intervalle régulier (6 mois -1 an), la progression clinique (symptômes moteurs et non moteurs) et la réponse aux traitements (efficacité, complications, effets secondaires) chez 25 000 patients atteints de la maladie de Parkinson. L’étude se propose d’enrichir cette base de données avec des informations biologiques, d’imagerie cérébrale et de variations génétiques. La combinaison des connaissances permettra d’établir des profils de progression et ainsi d’affiner le regroupement des patients en sous-types spécifiques et uniformes. Une collaboration internationale avec le Canada et la Grande-Bretagne permettra de comparer et valider les résultats obtenus avec des bases de données indépendantes. À long terme, le projet PRECISE-PD pourrait ouvrir la voie vers une médecine personnalisée dans la maladie de Parkinson.

Sciences humaines et sociales 2018

BUCCO-PARK : « Impact de l’éducation thérapeutique buccodentaire sur l’évolution clinique et le devenir du microbiote de patients parkinsoniens stimulés

44 880 € – Manon AUFFRET
Docteure en pharmacie,Faculté de médecine de Rennes

Le projet BUCCO-PARK vise à évaluer l’impact d’une éducation bucco-dentaire sur le devenir des patients parkinsoniens stimulés. Conséquence de la symptomatologie parkinsonienne, des modifications de comportements (appétence pour les aliments sucrés, difficulté des soins quotidiens, réduction des visites chez le dentiste) et des traitements médicamenteux (ex : xérostomie), la sphère buccodentaire n’est en effet pas épargnée par la maladie. Or, les maladies parodontales et dentaires ont des conséquences multiples pour le quotidien, à la fois sociales, infectieuses, inflammatoires et sensitives. De récentes données suggèrent également que les pathologies inflammatoires buccales influenceraient le devenir du microbiote intestinal, dont le rôle dans la maladie de Parkinson est aujourd’hui affirmé. Cette étude a pour objectif d’évaluer le bénéfice qualitatif et quantitatif apporté par l’addition d’une prise en charge dentaire au parcours de soins de patients bénéficiant d’une chirurgie de stimulation cérébrale profonde, y compris à long terme (24 mois). Secondairement, l’étude vise à mettre en évidence d’éventuels biomarqueurs prédictifs buccaux et/ou intestinaux. Enfin, cette étude s’inscrit dans l’établissement de guidelines permettant d’améliorer la qualité des soins bucco-dentaires chez les patients parkinsoniens, chez qui une approche personnalisée et globale doit être envisagée, compte-tenu de l’influence de la pathologie comme des traitements.

Pour les résultats de l’étude allez ici

DOLHYP-Park : Efficacité de l’hypnose ericksonienne dans la prise en charge de la douleur chronique liée à la maladie de Parkinson

49 990 € – Bérengère FLINOIS
Psychologue Clinicienne, CHRU de Lille

De nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) ressentent des douleurs imputables à la maladie. La douleur chronique est un signe non-moteur fréquent dont la prise en charge n’est pas optimale. Le projet DOLHYP-Park vise à tester l’efficacité de l’hypnose ericksonienne (HE) sur les douleurs chroniques liées à la MP. L’objectif principal est d’examiner si l’on obtient une réduction significative de la perception douloureuse grâce à l’HE. Secondairement, nous mesurerons aussi les bénéfices potentiels sur les différentes dimensions de la douleur et le fonctionnement au quotidien des patients. Nous évaluerons enfin l’effet sur la consommation de traitements antalgiques et antiparkinsoniens, ainsi que les répercussions psycho-comportementales et sur la qualité de vie. Soixante patients identifiant une douleur chronique, associée à la MP seront recrutés. La prise en charge consistera en cinq séances hebdomadaires d’HE et la pratique quotidienne d’autohypnose entre les séances. La moitié des participants bénéficiera directement de l’HE, l’autre moitié sera placée sur liste d’attente pendant deux mois. Ils bénéficieront ensuite de la même prise en charge que l’autre groupe. L’ensemble des mesures sera effectué en pré et post-traitement ainsi qu’à 3 et 6 mois après la fin de la prise en charge. L’HE devrait réduire la perception de la douleur et améliorer l’état psycho-comportemental, la qualité du sommeil et la qualité de vie en général. Nous pouvons également attendre une réduction du recours aux antalgiques

2017

Bourses 2017 

IMPACT DE LRRK2 SUR LA FONCTION MITOCHONDRIALE DANS LA MALADIE DE PARKINSON: RÔLE DANS LA RÉGULATION DE LA MITOPHAGIE DÉPENDANTE DE PINK1/PARKIN

33 000€ – FIONA BONELLO
Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris

La maladie de Parkinson affecte 1 à 2% des personnes de plus de 60 ans, ce qui en fait la seconde maladie neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer. Dans 10% des cas, la maladie a une origine génétique. Deux protéines impliquées dans certaines formes familiales, PINK1 et Parkine, travaillent ensemble pour préserver la qualité de la mitochondrie, centrale énergétique de la cellule. Elles régulent notamment la destruction des mitochondries endommagées par un processus appelé mitophagie. Nos résultats préliminaires montrent que LRRK2, une protéine altérée dans une autre forme familiale, régule la mitophagie et les fonctions de PINK1 et Parkine. L’objectif de ce projet est de mieux comprendre comment LRRK2 interagit avec PINK1 et Parkine et d’autres acteurs clés de la mitophagie pour maintenir la fonction mitochondriale. Nous chercherons aussi à comprendre l’effet de mutations retrouvées chez les patients sur ces mécanismes. Pour cela, nous mettrons en jeu des cellules de patients porteurs de mutations des gènes de LRRK2 et de la Parkine. Ces approches nous permettront d’éclairer les mécanismes responsables.

 

Rôle de la signalisation des rétinoïdes dans le contrôle du système dopaminergique et les pathologies associées: pertinence pour la maladie de Parkinson

33 000 € – Marion CIANCIA
Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg

La maladie de Parkinson se caractérise par la mort massive de neurones dopaminergiques. Outre la synthèse de la dopamine, ces neurones présentent d’autres fonctions qui pourraient être importantes pour la compréhension et le traitement de la maladie. Les neurones dopaminergiques expriment notamment Raldh1, un aldéhyde déshydrogénase qui leur donne la capacité de synthétiser des molécules bioactives comme l’acide rétinoïque (AR, dérivé de la vitamine A) ou de dégrader les aldéhydes neurotoxiques. L’inhibition de cette enzyme par l’Antabuse® (disulfiram), utilisé pour traiter l’alcoolisme, ou le Benomyl®, un fongicide, induit le Parkinsonisme chez l’Homme. Nos études portent sur le rôle de Raldh1 dans la physiopathologie des neurones dopaminergiques, et se focalisent sur l’AR et sa contribution à la neuroprotection. Les données obtenues pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

 

Identification du couple nétrine/DCC dans la maladie de parkinson en tant que nouvelle cible thérapeutique

33 000 € – Mélissa JASMIN
Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Centre de Recherche en Cancérologie, Lyon

La maladie de Parkinson se caractérise par la perte progressive d’un type de neurones, les neurones à dopamine de la substance noire. Ces derniers forment un réseau, la voie nigrostriée, impliqué dans le contrôle des mouvements. Parvenir à bloquer la mort de ces neurones serait une avancée majeure dans la lutte contre la maladie. Nos recherches portent sur une molécule de survie neuronale qui serait impliquée dans la formation et le maintien de la voie nigrostriée. Nos travaux préliminaires sur le rat parkinsonien montrent que l’injection de cette molécule dans le cerveau protège les neurones et corrige les défauts moteurs associés à la maladie. Le projet vise à confirmer ces résultats et explorer les mécanismes sous-jacents afin de comprendre ce qui rend ces neurones particulièrement vulnérables dans la maladie et aboutir ainsi à de nouvelles pistes thérapeutiques

 

L’impulsivité et les comportements hyperdopaminergiques comme symptômes neuropsychiques associés à la maladie de Parkinson: approche expérimentale dans un modèle de rongeur

33 000 € (co-financé à hauteur de 30 000 € par la FRC)- Robin MAGNARD
Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut des neurosciences, Grenoble

Au-delà des symptômes moteurs, la maladie de Parkinson se caractérise par la présence de symptômes neuropsychiatriques comme l’anxiété, la dépression, l’apathie, mais aussi par des troubles du contrôle des impulsions (TCI). Ce terme désigne différentes addictions comportementales telles que l’hypersexualité, le jeu et l’achat compulsif. De récentes études ont montré que l’impulsivité semble être le problème central de ces comportements inappropriés. Nos résultats montrent qu’un traitement chronique de Sifrol, agent antiparkinsonien connu pour favoriser le développement de TCI chez les patients, augmente fortement les comportements impulsifs chez le rongeur. La suite du projet est d’utiliser un modèle rongeur des symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson et d’étudier le double impact d’une perte de dopamine couplée à un traitement antiparkinsonien sur les comportements impulsifs.

 

Analyse optogénétique des effets moteurs et motivationnels de la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence du noyau subthalamique chez le rat

33 000 € – Alix TIRAN-CAPPELLO
Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut de neurosciences de la Timone, Marseille
La stimulation cérébrale profonde (SCP) est un traitement efficace pour réduire les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson chez de nombreux patients, elle consiste à délivrer des impulsions électriques au sein d’une structure cérébrale : le noyau subthalamique. Cependant le mécanisme d’action de la stimulation reste mal compris, car elle affecte le noyau subthalamique et le réseau de fibres qui l’entoure. Nous cherchons à mimer chez le rat non-parkinsonien les effets de la SCP  à l’aide d’une méthode de modulation spécifique de l’activité neuronale utilisant la lumière : l’optogénétique, permettant de contrôler l’activité du noyau subthalamique ou des fibres adjacentes. En particulier nous voulons identifier les éléments nécessaires pour reproduire les effets de la SCP sur la motivation et les capacités motrices des rats afin de mieux comprendre les mécanismes de la SCP et ses éventuels effets secondaires.

 

Imagerie de la dynamique de la signalisation AMPc/PKA au sein des neurones épineux moyens striataux chez la souris modèle de la maladie de Parkinson: adaptations fonctionnelles impliquant le PDE10A

33 000 € – Cédric YAPO
Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université Pierre et Marie Curie, Paris

Le striatum est une structure clé du circuit des émotions et du contrôle moteur. La dopamine qui y est libérée agit sur ses neurones-cibles via des récepteurs dédiés, qui modulent l’activité de protéines de signalisation indispensables au bon fonctionnement de toute cellule (transduction).

Grâce à l’essor récent des biosenseurs, indicateurs de l’activité de ces protéines de signalisation, notre équipe étudie – par imagerie en temps réel sur tranches de cerveau – les réponses induites par la dopamine et autres neuromodulateurs dans les neurones majoritaires du striatum, les neurones épineux moyens.

Chez la souris modèle de la maladie de Parkinson, nous avons observé plusieurs anomalies de la transduction dans ces neurones. Des résultats qui, nous l’espérons, mettront sur la piste de nouvelles cibles pour traiter les symptômes de la maladie et effets indésirables de la dopathérapie.

 

Subventions 2017

 

Étude de l’expression de miR-124, miR-128, miR-132 dans une population spécifique de neurones striataux et leurs changements dans un modèle murin de la maladie de Parkinson 

35 000 € – Corinne BEURRIER et Eduardo GASCON – 2 ans
Chercheurs, Institut de Biologie de développement, Université de Marseille Luminy et Institut de Neurosciences de la Timone, Université de Marseille Timone

Pour le projet soutenu par France Parkinson, deux chercheurs marseillais, Corinne Beurrier (CB) et Eduardo Gascon (EG), ont décidé d’associer leurs compétences : CB étudie depuis de nombreuses années l’impact de la mort des neurones dopaminergiques, caractérisant la maladie de Parkinson, sur le fonctionnement de structures cérébrales impliquées dans la régulation du mouvement. EG est spécialisé dans l’étude des micro-ARNs (miARNs), de petits ARNs non-codant entraînant la suppression de l’expression génique. Bien que de récentes données suggèrent que la maladie de Parkinson peut être associée à de profonds changements des miARNs, des difficultés techniques ont freiné notre compréhension de leur rôle dans cette maladie. Leur but est de développer des outils innovants pour déterminer si et comment les miARNs affectent le processus pathologique à l’œuvre dans la maladie de Parkinson.

 

Développement et validation d’un questionnaire diagnostic de douleur primaire (ou centrale) parkinsonienne

35 000 € – Christine BREFEL-COURBON – 2 ans
Neurologue, Centre d’Investigation Clinique, CHU de Toulouse

Les douleurs chroniques sont fréquentes dans la maladie de Parkinson. Elles sont mal traitées car il en existe plusieurs types et tous les médicaments antalgiques n’agissent pas de la même manière sur ces différents types de douleurs. Il serait donc important de pouvoir les classifier et surtout de bien savoir diagnostiquer les différentes douleurs liées à la maladie de Parkinson. Aucun outil diagnostic (échelles ou questionnaires) n’existe actuellement. Nous nous intéressons particulièrement à un type de douleur appelée « douleur neuropathique centrale ou douleur primaire Parkinsonienne » car c’est la plus difficile à diagnostiquer et à traiter. L’objectif de ce projet de recherche est de développer et de valider un auto-questionnaire de dépistage de la douleur primaire parkinsonienne, permettant de différencier cette douleur des autres douleurs du patient Parkinsonien. Un groupe d’expert développera une première version de questionnaire à partir de son expérience puis la phase de validation de cet auto-questionnaire sera réalisée chez environ 250 patients Parkinsoniens présentant des douleurs. Ces patients Parkinsoniens devront remplir à 2 reprises cet auto-questionnaire et bénéficieront également d’un examen neurologique effectué par 2 neurologues. Cet auto-questionnaire facilitera donc le diagnostic de douleur primaire parkinsonienne,  permettra de mettre en place des actions thérapeutiques et donc de la soulager.

 

Détection et analyses de microvésicules cellulaires portant  l’alpha-synucléine  dans la maladie de Parkinson

35 000 € – Marie-Christine DURRIEU – 2 ans
Directeur de recherche, Institut de Chimie et des Nanoobjets, Université de Bordeaux

Les microvésicules cellulaires sont des bourgeonnements membranaires, émises par les cellules en souffrance. Ces microvésicules, émises dans les fluides biologiques peuvent être considérées comme des vecteurs mobiles transportant différentes molécules synthétisées par la cellule en souffrance. L’α-synucléine des cellules cérébrales est le constituant majeur des agrégats protéiques nommés corps de Lewy qui caractérisent la maladie de Parkinson. Ainsi, dans cette maladie, les cellules cérébrales atteintes pourraient produire des microvésicules portant l’α-synucléine. La détection de ce type de microvésicules serait la signature précoce d’un processus de début de maladie et permettrait non seulement de poser un diagnostic, mais aussi de suivre la progression de la maladie, par un simple examen sanguin, une ponction lombaire ou un prélèvement lacrymal. Dans ce projet, nous proposons d’élaborer un kit de diagnostic simple fondé sur la capture puis l’analyse des microvésicules présentes spécifiquement dans la maladie de Parkinson.

 

Dérégulations épigénétiques dans les neurones au cours du vieillissement et implication pour la maladie de Parkinson

35 000 € – Edith HEARD et Lucille MARION-POLL – 2 ans
Professeur du Collège de France et Chercheur, Institut Curie, Paris

Les mécanismes moléculaires dits « épigénétiques » sont essentiels pour réguler de façon stable la façon dont l’ADN est utilisé. Lors du vieillissement, on sait qu’en général ces mécanismes sont dérégulés et que la dose des gènes est globalement augmentée, cependant on ignore dans quelle mesure le cerveau est affecté. On suspecte que des dérégulations épigénétiques pourraient perturber la dose de certains gènes et induire la maladie de Parkinson (MP). Les neurones dopaminergiques qui dégénèrent dans la MP sont notamment très sensibles à la dose du gène Snca (α-synucléine). Le but de ce projet est de caractériser les dérégulations épigénétiques dans le cerveau au cours du vieillissement et leur impact pour la MP. La recherche proposée pourrait mener à la mise en évidence de facteurs clés modulant la dose de l’ α-synucléine et ouvrir ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

 

Contribution des long-ARN non codant dans la maladie de Parkinson : une étude fonctionnelle

34 000 € – Philippe RAVASSARD – 18 mois
Directeur de recherche, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris

Des études sur un grand nombre de patients ont permis d’identifier des mutations dans le génome comme facteurs de risques associés à la maladie. Toutefois, nous ne comprenons pas le lien de cause à effet entre la majorité de ces mutations et la maladie de Parkinson.

Pour progresser dans cette compréhension il faut considérer le génome dans sa globalité et étudier non seulement les régions qui codent la fabrication des protéines mais aussi les régions non-codantes. Nous avons cartographié les éléments non-codants actifs du génome des neurones qui dégénèrent dans la maladie. Notre objectif est d’établir la fonction de deux de ces éléments et d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires reliés à la maladie afin d’imaginer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

 

Étude préliminaire de la qualité de la flore buccale chez des malades Parkinsoniens

34 022 € – Johan SAMOT – 2 ans
Chirurgien dentiste, CHU de Bordeaux

Vidéo de présentation
La maladie de Parkinson (MP) est à l’origine de déficiences motrices et cognitives avec entre autres conséquences une rigidité musculaire, des tremblements et une perturbation de l’exécution des mouvements. Ce tableau clinique va compliquer le maintien d’une bonne hygiène orale autorisant l’apparition de pathologies infectieuses (caries, maladies parodontales,…) pouvant aboutir à la perte de dents. Le déficit masticatoire engendré aura des répercussions sur l’état général du sujet et sur sa qualité de vie.

Devant le peu de données disponibles sur la santé orale des malades Parkinsoniens, notre équipe initie son évaluation. Elle s’appuiera sur des indicateurs de l’état de santé bucco-dentaire ainsi que sur des questionnaires mesurant l’impact des conditions orales sur le bien-être des patients avec pour objectif de limiter les effets de la MP et de ses traitements sur la santé buccale.

 

Rôle du système sérotoninergique dans les troubles du contrôle des impulsions de la maladie de Parkinson

35 000 € – Stéphane THOBOIS – 2 ans
Professeur, Praticien hospitalier, Hôpital Neurologique de Lyon

Les troubles du contrôle des impulsions (TCI) désignent des addictions aux achats, aux jeux, à la sexualité, aux loisirs ou à la prise d’aliments et des traitements. Aucun traitement spécifique n’est actuellement disponible pour prévenir l’apparition et les conséquences des TCI, qui concernent jusqu’à 25% des personnes atteintes de la maladie de Parkinson et dont la physiopathologie est incomplètement connue.

Notre projet de recherche a pour but de déterminer le rôle du système sérotoninergique dans les TCI chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Ce système de neurotransmission est impliqué dans les troubles liés à l’impulsivité et agir sur ce système permet d’améliorer le jeu pathologique chez les personnes non atteintes de la maladie de Parkinson. De plus, ce système est altéré précocement dans la maladie de Parkinson, avant même l’apparition des troubles moteurs et joue un rôle central dans les troubles non moteur liés à la maladie de Parkinson, en particulier pour la dépression, l’anxiété et l’apathie. Notre objectif est de comprendre si l’atteinte du système sérotoninergique favorise l’apparition de TCI. Ceci permettra de proposer de nouveaux traitements des TCI ciblant le système sérotoninergique ce qui représente un enjeu majeur pour les patients.

 

Sciences humaines et sociales 2017

 

DYAD-PARK Analyse dyadique de l’impact de la maladie de Parkinson sur le couple patient-conjoint

50 000€ – Pascal ANTOINE
Professeur de Psychologie, CHU Lille

Vidéo de présentation
La maladie de Parkinson (MP) touche la personne malade en premier lieu mais aussi son entourage, notamment le couple. Les enjeux spécifiques aux différents stades de la maladie sont susceptibles de remettre en question l’équilibre de ce système affectif et son rôle protecteur pour chacun. Des travaux montrent l’impact de la maladie sur les grands domaines de la qualité de vie maritale. En revanche, le fonctionnement dyadique quotidien est moins documenté. Notre objectif est de comprendre le fonctionnement de couples confrontés à trois stades de la MP de l’un des partenaires, pour identifier les processus qui détériorent la qualité de vie des deux conjoints et ceux qui contribuent à la résilience du couple. Quarante-cinq couples seront sollicités pour témoigner individuellement de leur expérience de personne malade ou conjoint-aidant et de leur vécu de couple. Ces entretiens seront analysés qualitativement pour identifier les processus dyadiques, dresser une typologie des fonctionnements de couples dans la MP et comprendre l’évolution des interactions durant la maladie. Ces résultats, centrés sur les processus aggravant et protecteurs de la qualité de vie dyadique, serviront de socle en clinique pour le repérage des couples en difficulté et des accompagnements dyadiques face à la maladie.

Pour connaitre les résultats de l’étude, allez  ici

 

Étude de preuve de concept sur l’efficacité du Taiso dans la maladie de Parkinson

12 000€ – Franck DEVIERE
Neurologue, Maisons médicales des spécialistes, Trelaze

Le Taïso est une discipline associée de la Fédération Française de Judo qui se pratique sur un tatami dans un dojo. En japonais, le Taïso signifie “préparation du corps”. Cette activité accessible à tous, ludique, rythmée et douce à la fois, constitue un entraînement complet pour le corps. Cette méthode japonaise de préparation physique a pour objectifs de renforcer le système musculaire dont les muscles antigravitaires, d’augmenter la maîtrise de l’équilibre, de l’agilité et de la coordination motrice, d’améliorer la souplesse, l’attention et la concentration. Il permet de travailler spécifiquement la sécurisation de la chute. L’amélioration du bien-être et l’entretien du lien social font aussi partie des objectifs de la pratique régulière. Les cours sont adaptés aux besoins et aux caractéristiques propres de chaque pratiquant. Le travail s’effectue au sol ou debout, seul ou à deux ou en groupe, sans ou avec certains outils de travail (élastiques, bâtons, ballons…). La pratique régulière du Taïso dans la maladie de Parkinson doit permettre un travail de fond sur le corps et l’esprit complémentaire à l’approche kinésithérapique. Une étude de preuve de concept sur l’intérêt de la pratique dans la maladie de Parkinson va débuter sur Angers en janvier 2018.

Stigmatisation et auto-stigmatisation de la maladie de Parkinson : approche langagière des représentations sociales et cognitives, évaluation de leur impact sur les traitements émotionnels et cognitifs des patients

50 000€ – Marcellin DUPART
Chercheur en Psychologie, Université de Bordeaux

Lorsque nous appartenons à une minorité visible, des croyances au sein de la population générale naissent, aboutissant à l’émergence de différents qualificatifs que l’on appelle des stéréotypes. Cette stigmatisation peut s’accompagner, chez la population visée, par une intériorisation des différents stigmates et stéréotypes. Cette intériorisation peut engendrer une modification des comportements et des pensées, qui vont correspondre aux objets des stéréotypes : c’est l’auto-stigmatisation. Ainsi, le premier objectif de ce travail est de déterminer quels sont les stéréotypes présents dans la population générale sur la maladie de Parkinson. Dans un second temps, nous diffuserons des informations et témoignages sur la maladie de Parkinson, afin d’évaluer l’impact de l’information sur l’évolution des stéréotypes au sein de la population générale. De plus, nous nous intéresserons à l’auto-stigmatisation des patients atteints de la maladie de Parkinson, c’est-à-dire à l’intériorisation des stéréotypes dont ils sont victimes. L’objectif de ce dernier point est de déterminer si, après avoir pris connaissance de la capacité de la population générale à évoluer sur leur vision de la maladie de Parkinson, la qualité de vie des patients, la cognition ou encore le traitement émotionnel des informations notamment médiatisées par le langage évolueraient dans le temps.

TELE PARK: Évaluation des usagés d’un dispositif d’autorééducation guidée par support numérique couplé à un suivi télérééducatif chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à l’échelle d’un territoire de santé

50 000€ – Philippe GALLIEN
Médecin MPR HDR, Maison de la recherche Germaine Tillion, Angers

Les nouvelles technologies dans la santé révolutionnent l’accès à l’information et aux connaissances chez les patients donc leur place dans leur parcours de soin. Un dispositif d’auto-rééducation sur tablette est commercialisé depuis peu à destination des patients avec une maladie de Parkinson. Ce projet a pour objectif d’étudier le déploiement de cet outil de rééducation à utiliser à domicile ou chez le kinésithérapeute libéral couplé à un suivi à distance par internet par un centre de rééducation avec des kinésithérapeutes et médecins experts dans cette maladie pour voir si cette nouvelle organisation modifie le vécu de la maladie, la qualité de vie des patients et les pratiques de soins.

L’éducation thérapeutique du patient  (ETP) dans le champ de la maladie de Parkinson : les apports d’une approche anthropologique

50 000€ – Aurélien TROISOEUFS
Postdoctorant, CERMES, Paris Descartes

L’éducation thérapeutique du patient (ETP) est décrite comme une pratique au cœur des transformations actuelles que connaissent les relations soignants-soignés. Considérée par les professionnels de la santé et les associations comme un outil pertinent dans le champ de la maladie de Parkinson, l’ETP dans ce domaine n’a pour autant fait l’objet d’aucune attention de la part des sciences humaines et sociales. Ce travail, de type anthropologique, se propose de partir d’observations et de discours de patients et de soignants, dans le but de décrire l’ETP appliquée à la maladie de Parkinson. L’objectif est de rendre compte de ses spécificités et de ses points communs vis-à-vis d’autres pathologies. Nous nous intéresserons aussi au « Patient Expert » initié par l’Association France Parkinson. Nous souhaitons interroger la place de ces patients au sein de l’ETP, mais aussi le rôle des associations dans la mise en place de l’ETP. Quelles sont les attentes communes et différenciées ? Quels sont les impacts dans les relations soignants-soignés et dans l’expérience vécue des patients ? Cette recherche vise à mieux comprendre et expliciter les pratiques et les enjeux de l’ETP dans la maladie de Parkinson au regard des professionnels et des malades.

2016

Bourses 2016

Le colliculus supérieur dans la maladie de Parkinson : un biomarqueur possible ?

30 000 € – Emmanuelle BELLOT

Bourse 4ème année doctorat – 1 an
Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm U1216, Grenoble

Vidéo de présentation
Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP) ont été le centre de nombreuses recherches. Cependant, cette maladie se caractérise également par des symptômes non-moteurs, notamment visuels. L’étude de ces déficits visuels est particulièrement importante car leur apparition pourrait précéder les symptômes moteurs et permettre un dépistage plus précoce de la MP, optimisant les approches thérapeutiques possibles. Une de nos expériences réalisée chez le rat parkinsonien démontre que la perte neuronale dopaminergique caractéristique de la MP entraîne des réponses visuelles anormales du colliculus supérieur (CS). La pertinence de ces résultats sera vérifiée en Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) fonctionnelle chez le patient parkinsonien. Le but ultime de ce projet de recherche est d’évaluer la possibilité de détecter précocement la MP en adoptant un angle d’attaque original, à savoir examiner la valeur prédictive possible (biomarqueur potentiel) du fonctionnement du CS.

Etude de l’impact de la mutation de LRKK2 (G2019S) sur la neurotoxicité de l’alpha-synucléine dans les neurones de la substance noire

15 000 € – Noémie cresto

Bourse 4ème année doctorat – 6 mois
CEA, MIRCen, Fontenay aux roses

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par la mort des neurones de la substance noire ainsi qu’une accumulation anormale de la protéine alpha-synucléine (a-syn) dans les neurones. Bien que la plupart des cas soient sans cause identifiée, il existe de nombreux cas dont la cause est d’origine génétique. Les mutations sur le gène codant la protéine leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) sont les plus fréquentes. De nombreux groupes de recherche développent actuellement des molécules pharmacologiques dont l’action inhibe l’activité biologique de LRRK2 dans le but de ralentir la mort des neurones. Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels LRRK2 et l’a-syn agiraient de concert dans la MP. Nos recherches devraient permettre de préciser si les molécules développées pourraient avoir un intérêt thérapeutique pour les patients LRRK2 mais aussi pour les patients présentant une forme sporadique de la MP.

Analysis and function of perivascular cells in neuro-immune responses and synuclein clearance in Parkinson’s disease

30 000 € (attribués par la FRC) – Jaime FUENTEALBA

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM), Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris

Vidéo de présentation
La maladie de Parkinson est une affection neurologique touchant environ 1% des personnes de plus de 60 ans, causant un handicap moteur majeur. Les traitements actuels permettent de réduire les symptômes, mais ne modifient pas l’évolution de la maladie. De récentes études au laboratoire ont montré des altérations cellulaires au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau des patients, mais aussi dans les modèles expérimentaux de la maladie. Nos travaux ont révélé une augmentation importante du nombre de cellules immunitaires appelées macrophages périvasculaires, qui bordent ces vaisseaux. Dans un modèle murin de la maladie, l’élimination de ces cellules entraine une aggravation de la pathologie révélant leur possible rôle protecteur. Ces nouvelles découvertes et celles à venir pourraient offrir de nouvelles pistes thérapeutiques visant à stimuler ces cellules immunitaires particulières.

La stimulation cérébrale profonde: pratique de changements de regard et de savoir

30 000 € – Mathilde LANCELOT

Bourse 3ème année doctorat – 12 mois
SPHERE, UMR 7219, Paris Jussieu

La stimulation cérébrale profonde pour les patients parkinsoniens soulève aujourd’hui encore de nombreuses questions. Les discours des patients à son propos oscillent entre réticences et espoir d’amélioration de leur qualité de vie. Les discours des soignants évoluent : ces derniers parlent d’accentuation de la « personnalisation » de la prise en charge grâce à l’apport technique. Cherchant à éclairer les expériences vécues des malades par rapport aux discours des soignants et leurs implications pour leur prise en charge, mon projet de recherche en philosophie se situe entre un corpus de philosophie de la médecine et des entretiens et discussions avec malades et médecins. Mon projet vise ainsi à ouvrir la réflexion, dans un contexte plus global, au rapport à soi et à un soin non-guérissant dans le cadre d’une prise en charge complexe.

Mechanism of alpha-synuclein intercellular spreading related to neurodegeneration and disease progression

50 000 € – Anna PEPE

Bourse 1ère année postdoctorat – 12 mois
Institut Pasteur, Paris

La maladie de Parkinson est caractérisée par la formation d’inclusions contenant la protéine alpha-synucléine (ASYN). Les évidences suggèrent que la progression de la maladie pourrait être due à la propagation de l’ASYN d’une cellule à l’autre selon un mécanisme similaire à celui des prions mais dont les mécanismes sont encore inconnus. Les données déjà obtenues dans notre laboratoire indiquent que les tunneling nanotubes (TNTs), des connexions tubulaires entre cellules, peuvent jouer un rôle important dans le transfert de ASYN d’une cellule à l’autre. Notre objectif sera de découvrir la fonction des TNTs dans le(s) mécanisme(s) impliqué(s) dans la propagation d’agrégats d’ASYN et étudier plus en détails les conséquences fonctionnelles de cette propagation. Ce projet nous permettra d’obtenir des informations sur la cascade d’événements qui conduisent à la colonisation du cerveau par des agrégats d’ASYN et apportera les bases pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à ralentir ou arrêter la progression de la maladie.

stimulation du cervelet pour le traitement de la maladie de Parkinson

50 000 € – Andres VARANI

Bourse 2ème année postdoctorat – 12 mois
Institut de Biologie de l’Ecole Normale Supérieure (IBENS), Paris

Vidéo de présentation
La maladie de Parkinson est causée par une neurodégénérescence dopaminergique dans les ganglions de la base, l’une des deux grandes structures sous-corticales qui contrôlent le cortex moteur. L’autre grande structure est le cervelet qui est connu pour son rôle dans l’ajustement des réflexes et le contrôle précis de séquences motrices. Un nombre croissant d’études montre son implication dans certains troubles moteurs de la pathologie. L’objectif de notre projet est de mieux comprendre le rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson et dans les dyskinésies induites par le traitement à la levodopa. Nous utilisons des modèles animaux de la maladie et nous examinons l’impact de manipulations de l’activité dans le cervelet à l’aide des techniques innovantes de stimulation neuronales, en combinant des enregistrements électrophysiologiques dans les circuits moteurs avec des mesures comportementales. Ce travail devrait permettre d’évaluer le potentiel du cervelet comme nouvelle cible thérapeutique dans la maladie.

Subventions 2016

Influence du contexte motivationnel sur les anomalies de la perception du temps associées à un déficit en dopamine chez le primate

26 600 € – Paul APICELLA – 2 ans

Institut de Neurosciences de la Timone, UMR7289, Marseille

Une altération de la sensibilité au temps peut perturber les conduites comportementales. On sait que les régions cérébrales affectées dans la maladie de Parkinson ont un rôle dans la perception du temps et que le contexte affectif et émotionnel influence cette perception. Ainsi, on surestime le temps lorsque l’attrait motivationnel d’une situation est négatif. Les bases neurobiologiques des interactions entre temps et motivation sont encore mal connues. Notre projet de recherche consiste (1) à tester les capacités de contrôle temporel de l’action chez des primates non humains soumis à des contextes motivationnels variés; (2) à analyser les mécanismes neuronaux sous-jacents; (3) à caractériser les effets de perturbations expérimentales qui miment la situation pathologique. Notre objectif est de mieux comprendre les liens entre cognition, motivation et action dans la maladie de Parkinson.

Interactions entre les cellules gliales et les neurones dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson étudiées par une approche génétique chez la drosophile

25 00 € – Serge BIRMAN – 18 mois

PSL Research University, ESPCI ParisTech

La drosophile, ou mouche du vinaigre, est un organisme modèle important pour comprendre les maladies neurodégénératives. L’expression d’une protéine clé de la maladie de Parkinson, l’α-synucléine, dans les neurones de drosophile, induit la formation d’agrégats protéiques et des déficits locomoteurs. L’équipe du Dr Serge Birman a montré que ces déficits locomoteurs étaient associés à la dégénérescence progressive d’un groupe de neurones dopaminergiques du cerveau central chez cet organisme. Le cerveau de tout animal est constitué de neurones et de cellules gliales. Le but du projet est d’étudier l’influence des cellules gliales et de la neuroinflammation sur les effets pathologiques observés dans le modèle drosophile. L’objectif à long terme est de pouvoir activer chez l’homme des réponses protectrices afin de maitriser le processus dégénératif de la maladie de Parkinson.

Regulation of dopaminergic forebrain fate by the transcription factor Zic-1: a new tool for cell therapy

30 000 € – Harold CREMER – 2 ans

Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM), UMR 7288, Marseille

Vidéo de présentation
La thérapie cellulaire est une approche thérapeutique des plus prometteuses pour le traitement de la maladie de Parkinson. Les méthodes de transplantations cellulaires développées jusqu’à présent utilisent soit des tissus embryonnaires de cerveau soit des cellules en culture issues de cellules souches embryonnaires (CSE) différenciées in vitro ou de cellules souches pluripotentes induites (CSPi). Cependant, ces approches restent très expérimentales et des stratégies alternatives doivent être explorées.
Nous avons trouvé une nouvelle façon de générer des neurones dopaminergiques. En effet nous avons découvert une protéine régulatrice qui empêche la formation de neurones dopaminergiques. Nous voulons rechercher si l’inhibition de cette protéine peut être utilisée pour favoriser la genèse de nouveaux neurones dopaminergiques dans le cerveau normal et dans le cerveau malade. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles stratégies curatives de la maladie de Parkinson mais aussi d’autres maladies neurodégénératives.

Eicosainoides digestifs comme source de biomarqueurs pour la maladie de Parkinson

29 000 € – Pascal DERKINDEREN – 2 ans

CHU Nantes, Inserm U913, Nantes

La maladie de Parkinson est habituellement décrite sous ses aspects moteurs (tremblement, difficulté à effecteur les gestes fins et alternatifs, raideur). Ces signes moteurs sont liés au déficit en dopamine, lui même étant la conséquence d’une perte accélérée des neurones de la substance noire dans le cerveau. Il est toutefois désormais clairement établi que la maladie de Parkinson ne se limite pas à la substance noire ni au cerveau et qu’elle peut atteindre d’autres structures en particulier le tube digestif. Les signes digestifs (lenteur de la vidange de l’estomac, constipation) sont en effet très fréquents au cours de la maladie et les lésions caractéristiques de la maladie sont présentes dans le tube digestif de la quasi-totalité des parkinsoniens. Nous avons montré au laboratoire que l’analyse d’une biopsie digestive obtenue au cours d’une colonoscopie (comme effectuée en routine pour détecter la présence de polypes) permettait de mettre en évidence les mêmes lésions que celles retrouvées dans le cerveau des patients parkinsoniens. Nous pensons donc qu’une simple biopsie digestive peut être un véritable reflet de ce qui passe dans le cerveau des patients parkinsoniens (le tube digestif serait une ‘fenêtre ouverte’ sur le cerveau).
La perte des neurones à dopamine de la substance noire s’accompagne d’une inflammation, qui peut être considérée comme une réaction de défense du cerveau. Cette inflammation a probablement un rôle délétère dans l’évolution de la maladie. Nous avons montré récemment que la présence des lésions de la maladie de Parkinson dans les neurones digestifs s’accompagnait aussi d’une inflammation. Nous souhaitons donc approfondir ces résultats en étudiant plus précisément les voies de l’inflammation dans les biopsies digestives de patients atteints de maladie de Parkinson, avec un intérêt tout particulier pour des dérivés des acides gras polyinsaturés, les eicosanoïdes. Grâce à cette étude, nous espérons pouvoir identifier de nouveaux marqueurs digestifs de la maladie de Parkinson permettant à terme d’aider au diagnostic et au suivi de la maladie.

Etude de la voie TRIM17/TRIM41/ZSCAN21 régulant l’expression de l’alpha-synucléine pour ciblage thérapeutique

30 000 € – Irena LASSOT – 2 ans

Institut de Génétique Moléculaire, UMR5535, Montpellier

Vidéo de présentation
La maladie de Parkinson est principalement due à la perte sélective d’un certain type de neurones. De nombreuses données issues de la recherche scientifique indiquent que l’accumulation anormale d’une protéine, appelée alpha-synucléine, dans ce type de neurones peut être à l’origine de leur dégénérescence. Nous avons identifié trois protéines, qui, en interagissant les unes avec les autres, régulent la production d’alpha-synucléine. Nous voulons déterminer l’implication de ces protéines dans la pathologie, afin d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à maintenir la production d’alpha-synucléine à son niveau normal et pour empêcher la mort des neurones responsable de la maladie.

Etude du transfer de l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Bertrand MOLLEREAU et Magalie LECOURTOIS – 2 ans

Ecole Nationale Supérieure (ENS), CNRS UMR5239, Lyon et INSERM U1079, Rouen

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par des désordres locomoteurs dus à la perte des neurones nécessaires au mouvement, les neurones dopaminergiques. Une cause de la perte de ces neurones est due à l’accumulation d’agrégats contenant l’α-synucléine (α-syn). Depuis quelques années, notre vision de la progression de la MP a évolué avec la mise en évidence que l’α-syn est transférée de cellules à cellules, dans le cerveau, à la façon d’un virus ce qui contribuerait à la formation d’agrégats toxiques et à la progression de la maladie. Cependant on connaît encore peu de choses sur les mécanismes responsables du transfert de l’α-syn. Dans ce projet, nous utiliserons le modèle de la mouche du vinaigre (ou drosophile) car ses nombreux outils génétiques ont permis de grandes avancées dans le domaine de la MP. En utilisant des approches complémentaires développées par deux équipes de recherche (CNRS UMR5239 à l’ENS de Lyon et l’INSERM U1079 à Rouen) spécialisées dans les maladies neurologiques, nous déterminerons d’une part quelles cellules du cerveau sont responsables du transfert de l’α-syn et d’autres part nous identifierons des nouveaux mécanismes dans la propagation de l’α-syn chez la drosophile. Ce travail permettra de mieux comprendre les mécanismes de transfert de l’α-syn, la formation des agrégats toxiques et contribuera à l’identification de moyens thérapeutiques pour la MP.

Etude du rôle du zinc synaptique dans le développement des déficits nonmoteurs et de la mort neuronale dans le modèle lésionnel de stade précose de la maladie de Parkinson

30 000 € – Abdel-Moutalib OUAGAZZAL – 2 ans

La maladie de Parkinson (MP) est l’une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes qui affecte la motricité. Des symptômes non-moteurs, comme la dépression et des déficits cognitifs, peuvent aussi accompagner voire précéder la manifestation des troubles moteurs. L’apparition des symptômes cliniques sont liés à la dégénérescence des neurones dopaminergiques qui projettent vers le striatum. Les études post-mortem ont révélé des dépôts de zinc dans les neurones dopaminergiques détruits chez les patients parkinsoniens. En utilisant des approches comportementales et génétiques originales chez les rongeurs, nous cherchons à savoir si le zinc participe à l’apparition des symptômes non-moteurs précoces de la MP et aux processus dégénératifs. Ces études devraient aboutir à une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la MP et pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

Grand Appel d’Offres 2016

Pas de Grand Appel d’offres en 2016

2015

Bourses 2015

Mieux comprendre la propagation des amas de protéines alpha-synucléine

50 000€ – Matthieu BOURDENX

Bourse 1ère année post-doctorat – 12 mois
CNRS UMR5293, Bordeaux

La maladie de Parkinson est caractérisée par une importante perte de neurones spécialisés sécrétant la dopamine ainsi que par la présence dans tout le cerveau d’amas anormaux de protéines appelées corps de Lewy, dont l’alpha-synucléine est le composant majoritaire. Ces agrégats ont été mis en relation avec la mort des neurones à dopamine. Malheureusement, l’état actuel de la recherche ne permet pas de comprendre pourquoi et comment ces amas se forment. La difficulté de répondre à ces questions vient notamment du fait de l’absence de modèles expérimentaux permettant de reproduire la mort neuronale progressive associée à la formation de protéines alpha-synucléine agrégées formant les corps de Lewy. Nous avons entrepris de développer un nouveau modèle expérimental très progressif récapitulant l’ensemble de la neuropathologie de la maladie de Parkinson chez le primate. Nous recherchons des symptômes de la maladie humaine et des changements précoces et subtils engendrant l’apparition des symptômes. Débuté il y a maintenant deux ans, ce projet est d’une ampleur jamais égalée. L’utilisation de ce modèle plus proche de l’évolution naturelle de la pathologie aura deux avantages : mieux comprendre les mécanismes à l’origine de l’apparition de la maladie, ensuite cibler de nouvelles approches thérapeutiques.

Publications associées du projet :

Le rôle des états synchronisés dans la maladie de Parkinson

30 000€ – Brice DE LA CROMPE

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
CNRS UMR5293, Bordeaux

Dans le cerveau, les neurones forment des réseaux complexes impliqués dans le contrôle d’actions telles que le mouvement. À la manière des câbles dans les réseaux électriques, ils sont capables d’échanger mais aussi de générer des informations électriques. Dans la maladie de Parkinson, la dégénérescence de la substance noire compacte aboutit à des anomalies majeures du transfert de l’information. Or, il a été découvert chez les patients parkinsoniens que l’activité électrique des neurones devient anormalement synchronisée, ce qui agirait comme un frein au passage de l’information. Comme si les neurones étaient noyés sous un flot d’activités électriques et qu’ils ne pouvaient plus identifier ou trier les informations motrices essentielles à la réalisation d’un mouvement normal. Nous supposons que cet excès de synchronisation serait à l’origine des symptômes moteurs de la maladie. Dans cette étude, nous proposons de réintroduire, chez des animaux sains, ces états synchronisés et de vérifier si les altérations motrices sont reproduites. Puis nous testerons l’effet de la suppression de cet état hypersynchronisé chez des animaux malades dans le but d’améliorer les troubles moteurs. Ce projet nous permettra d’apporter un éclairage nouveau sur le rôle de ces états hyper-synchronisés dans le contrôle du mouvement et de mieux comprendre les mécanismes neuronaux qui entraînent la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :
• Inhibiting Lateral Habenula Improves L-DOPA–Induced Dyskinesia (2014)

Rôle de la Parkine dans la régulation de la réponse au stress mitochondrial

30 000€ – Maxime JACOUPY

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Environ 5 % des formes de maladie de Parkinson sont dues à des mutations génétiques. On trouve parmi les gènes impliqués ceux codant les protéines PINK1 et Parkine, dont l’une des fonctions — perdue dans la maladie de Parkinson — est de préserver ensemble la qualité de la mitochondrie. La mitochondrie est l’équivalent de la centrale énergétique de la cellule. Le mécanisme le mieux caractérisé par lequel PINK1 et Parkine exercent ce rôle est l’élimination des mitochondries dysfonctionnelles. Cependant, d’autres mécanismes existent et les travaux de notre équipe suggèrent que la Parkine pourrait aussi contribuer à importer dans la mitochondrie les protéines dont elle a besoin pour fonctionner.
Pour tester cette hypothèse, nous avons développé un outil moléculaire, un biosenseur, sorte d’indicateur biologique permettant d’évaluer la qualité du processus d’import. Le premier objectif de ce projet sera donc d’utiliser ce biosenseur. La réalisation de ce projet devrait contribuer à mieux comprendre le rôle complexe de la Parkine dans le contrôle de la qualité de la mitochondrie et de la survie neuronale, et comment la perte de ces fonctions déclenche la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :
• Loss of VPS13C Function in Autosomal-Recessive Parkinsonism Causes Mitochondrial Dysfunction and Increases PINK1/Parkin-Dependent Mitophagy (2016)

Rôle des interneurones cholinergiques striataux dans le dérèglement des glanglions de la base

30 000€ (attribués par la FRC)- Samira Ztaou

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois – Financement FRC
LNC CNRS UMR 7291, Marseille
Dans la maladie de Parkinson, la destruction progressive et sélective des neurones dopaminergiques se situe au niveau de structures appelées ganglions de la base. Les ganglions de la base sont des sructures sous-corticales, c’est-à-dire placés sous le cortex cérébral. Ils sont impliqués entre autres dans le contrôle moteur. La perte en dopamine dans le striatum entraîne une augmentation d’activité d’une population de neurones particuliers, les interneurones cholinergiques. Les premiers traitements de la maladie de Parkinson ont donc associé des anticholinergiques particulièrement efficaces sur les symptômes moteurs, mais avec de nombreux effets secondaires, à la L-dopa. Une compréhension plus précise des relations entre la perte des neurones dopaminergiques et l’hyperactivité des interneurones cholinergiques nous permettrait d’établir de nouvelles cibles thérapeutiques dans la maladie de Parkinson. L’objectif étant d’élucider les mécanismes qui interviennent dans l’apparition des symptômes moteurs et non moteurs de la maladie, mais aussi de comprendre le rôle des interneurones cholinergiques dans le déséquilibre de la « circuiterie » des ganglions de la base.

Publications associées au projet :
•Involvement of Striatal Cholinergic Interneurons and M1 and M4 Muscarinic Receptors in Motor Symptoms of Parkinson’s Disease (2016)

Subventions 2015

L’instabilité posturale et le risque de chute des patients parkinsoniens

26 000€ – Cédric BONNET

SCA Lab – UMR CNRS 9193, Lille CEP Pierre Wertheimer et CMRR CRC-CFV, hôpital Charpennes

Les personnes atteintes par la maladie de Parkinson sont instables en position debout : ils oscillent plus. Dans deux projets antérieurs, nous avons découvert des problèmes d’instabilité posturale chez les patients qui devaient réaliser des tâches imposées. Dans ce nouveau projet, notre objectif est d’étudier des problèmes posturaux et visuels avec des patients qui regarderont librement et debout des images de pièce de maison projetées sur un écran semi-circulaire de 180°. Vingt participants dans chaque groupe (Parkinsoniens, témoins appariés, sujets jeunes) seront recrutés avec les patients sans médication antiparkinsonienne dans la première étude, puis sans et avec médication antiparkinsonienne dans la deuxième étude. Après avoir mesuré leurs oscillations posturales, leurs mouvements corporels (tête, cou, tronc) et ceux de leurs yeux, nous étudierons l’instabilité posturale des patients, leur activité visuelle ainsi que l’effet du stade de la maladie et de la prise de médicament sur ces problèmes moteurs. Nous analyserons si les interactions entre systèmes visuel et postural sont fonctionnelles. En pratique, si le modèle du contrôle postural testé s’avère valide, nous espérons mieux comprendre le risque de chute des patients parkinsoniens qui serait alors associé non pas à un déficit d’un système en particulier (visuel ou postural) mais à la rupture du lien entre ces deux systèmes.

Publications associées du projet :

Fonctionnement du système des neurones miroirs dans la maladie de Parkinson

25 485€ – Teodor DANAILA

CEP Pierre Wertheimer et CMRR CRC-CFV, hôpital Charpennes Bron/Villeurbanne

La maladie de Parkinson s’accompagne fréquemment de signes non moteurs cognitifs et comportementaux, dont une diminution des interactions sociales. La cognition sociale est un processus aux mécanismes multiples : reconnaissance des émotions, théorie de l’esprit*, niveau socioculturel, humeur, expérience, environnement social. La reconnaissance des émotions s’appuie sur le système des neurones miroirs. Ce dernier semble perturbé de manière précoce dans la maladie de Parkinson. Notre étude prévoit de tester l’impact du traitement dopaminergique et de la stimulation cérébrale profonde sur la reconnaissance des émotions. Elle inclura trente patients qui bénéficieront d’une évaluation neurologique et neuropsychologique en période Off/On de traitement et de stimulation cérébrale profonde. Les objectifs secondaires s’intéressent aux liens entre la reconnaissance des émotions et la qualité de vie du malade et de son conjoint, mais également aux corrélations avec les troubles comportementaux des patients. La confirmation de l’atteinte précoce du système des neurones miroirs dans la maladie de Parkinson ouvre à la fois des pistes sur les mécanismes intimes de cette maladie, mais également sur le concept de rééducation intensive en miroir, qui pourrait permettre aux patients de corriger les gestes moteurs par rétrocontrôle visuel et d’améliorer les capacités d’interaction sociale.

*Capacité à comprendre et à attribuer des états mentaux (désirs, pensées, croyances) à soi-même et à autrui

Publications associées du projet :

Développement et validation de peptides viraux neuroprotecteurs dans des modèles de la maladie de Parkinson

30 00€ – Daniel DUNIA

CHU Purpan (CPTP) Inserm UMR 1043, Toulouse

Récemment, nous avons réussi à protéger les neurones de la dégénérescence dans des modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson. Nous avons détourné pour cela les propriétés d’un virus, le Bornavirus, qui empêche la destruction des neurones qu’il infecte. Après avoir identifié la protéine responsable, nous avons produit un fragment synthétique de cette protéine qui s’est avéré capable de bloquer la perte des neurones dans des modèles animaux et cellulaires de Parkinson. Même si ces résultats étaient prometteurs, la protection était d’environ 50 % et devait donc être améliorée. Ce projet vise à identifier des formes optimisées de ce composé et à démontrer l’amélioration de la neuroprotection en culture cellulaire et dans des modèles animaux. Nous avons montré que la protection apportée par notre composé est liée à une action sur les mitochondries, « centrales énergétiques » de nos cellules. Après avoir développé des approches d’analyse des capacités et de la morphologie des mitochondries, permettant de tester rapidement nos nouveaux candidats, nous pouvons sélectionner les meilleurs composés pour confirmer leur potentiel thérapeutique dans un modèle animal chronique de Parkinson.

Publications associées du projet :

La signalisation BDNF/TrkB sur les dyskinésies induites par la L-dopa

26 000€ – Denis HERVE

Inserm UMR-S 839, Institut du Fer à Moulin, Paris

La L-dopa reste le traitement de référence de la maladie de Parkinson. Malheureusement, elle présente l’inconvénient majeur de déclencher l’apparition de mouvements anormaux souvent très handicapants, les dyskinésies. Plus de 40 % des patients sont touchés après cinq ans de traitement. Le traitement rétablit la présence de dopamine dans le cerveau malade. Mais la L-dopa n’agit pas normalement et crée des anomalies dans la physiologie de certains neurones dans une région cérébrale appelée striatum, ce qui entraîne a priori l’apparition des mouvements anormaux, appelées dykinésies. Notre projet est basé sur des travaux anciens qui montrent que le développement des dyskinésies s’accompagne d’une forte augmentation d’un facteur de croissance neuronale (appelé BDNF) et d’une activation de son récepteur (TrkB) dans le striatum. Le programme de recherche devrait permettre de déterminer comment ces altérations interviennent dans la survenue des dyskinésies et ainsi mieux comprendre les mécanismes physiologiques en jeu. Notre objectif est aussi de tester au moins un bloquant du récepteur TrkB pour évaluer sa capacité à prévenir et réduire les dyskinésies produites par le traitement à la L-dopa.

Publications associées du projet :

Évaluation de la stimulation cérébrale profonde chronique du noyau subthalamique

26 000€ – Lydia KERKERIAN

IBDM UMR 7288 CNRS AMU, Marseille

La stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique a fait ses preuves pour traiter les troubles moteurs et réduire très significativement les besoins en L-dopa et ses effets secondaires. Aujourd’hui, la question se pose de savoir si la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique pourrait être appliquée plus précocement, notamment dans l’espoir que ce traitement puisse ralentir la progression de la maladie. Devant la difficulté d’obtenir des données cliniques évaluant cette possibilité, des études sur des modèles animaux mimant au plus près les conditions cliniques sont nécessaires. L’objectif principal de notre projet est de caractériser l’impact de ce traitement chirurgical appliqué de façon chronique, comme chez l’homme, dans un modèle progressif de la maladie de Parkinson chez le rongeur. Nous pourrions ainsi voir si cela peut ralentir ou stopper la mort des neurones à dopamine, et retarder l’apparition des symptômes moteurs.

Publications associées du projet :

Création de modèles de la maladie de Parkinson

26 000€ – Eric KREMER

IGM, Montpellier

La maladie de Parkinson met des années pour affecter une population spécifique de cellules du cerveau. Cette phase lente et insidieuse a besoin d’être récapitulée pour que nous puissions comprendre la progression de la maladie et développer des thérapies. Nous proposons une approche, facilement transférable entre laboratoires du monde entier, qui permet une création rapide et contrôlable de modèles de la maladie de Parkinson. Cela permettra, nous l’espérons, de comprendre l’initiation et la progression de la maladie. Grâce à l’utilisation de « vecteurs viraux », virus modifiés devenus des outils inoffensifs, nous contrôlerons le niveau d’une protéine liée à la maladie de Parkinson (appelée PLK2) en espérant induire la progression de la maladie de Parkinson chez les rongeurs. Nous essaierons alors d’identifier les voies qui peuvent être ciblées par des médicaments nouveaux ou connus afin d’améliorer la vie des patients.

Publications associées du projet :

Étude prospective de la dysarthrie et des signes non dopaminergiques

27 409€ – Caroline MOREAU

CHRU INSERM UMR 1171, Lille

Après l’âge de 70 ans, la probabilité de développer une forme « axiale » de maladie de Parkinson répondant moins bien au traitement à la L-dopa augmente considérablement. Les symptômes axiaux sont les suivants : difficultés à parler, à déglutir certains aliments, troubles de la marche…
Par un premier travail, nous avons démontré qu’il était possible de dépister ces signes plus précocement dans la maladie chez certains patients. Ces symptômes sont fréquents, et nous souhaiterions sensibiliser les professionnels de santé à leur dépistage par des moyens simples. Pour mieux connaître l’impact de ces troubles sur l’évolution de la maladie, nous souhaitons poursuivre le suivi de notre cohorte de patients volontaires de l’étude subventionnée par France Parkinson en 2011 (PRO-Dy-Gi).
Ces troubles axiaux pourraient avoir une grande valeur en termes de pronostic de la maladie et caractériser les différentes formes de maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

L’étude de la traduction de protéines par LRRK2

29 520€ – Jean-Marc TAYMANS

Inserm, Université de Lille 2

Un des défis majeurs dans la recherche sur la maladie de Parkinson aujourd’hui est de déceler et de traiter la maladie le plus tôt possible. Les chercheurs s’accordent pour dire que l’étude de facteurs génétiques identifiés chez des personnes atteintes permettra de mieux comprendre les stades précoces de la maladie. Parmi les gènes les plus en vue figure le gène LRRK2, une enzyme complexe qui joue un rôle de régulateur de la toxicité dans des formes tant familiales que sporadiques de la maladie. Le gène LRRK2 intervient dans le processus de production de nouvelles protéines. Notre hypothèse est que le dérèglement de LRRK2 dans la maladie a pour effet un changement dans la synthèse de nouvelles protéines, causant à terme la neurodégénérescence. L’étude menée consiste à combiner des techniques d’isolement des fabriques de synthèse protéique et le séquençage de prochaine génération afin d’obtenir une vue d’ensemble de tous les changements de synthèse protéique causés par LRRK2. Nous pourrons ainsi avoir une meilleure compréhension des stades précoces de la maladie de Parkinson. Nos résultats permettront d’envisager le développement de nouveaux tests diagnostiques ainsi que des stratégies thérapeutiques pour ralentir la progression de la maladie à un stade précoce.

Publications associées du projet :

Mécanisme de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique

24 000€ – Laurent VENANCE

Centre Interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB) – CNRS-UMR 7241/INSERM U1050, Collège de France, Paris

La stimulation à haute fréquence (HFS) du noyau subthalamique (STN) est une alternative chirurgicale au traitement à la L-dopa. Des études récentes reportent une hyperactivité du cortex moteur dans l’état parkinsonien qui serait atténuée sous stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique, a contrario du modèle classique admis. Dans ce nouveau modèle, notre hypothèse est que la HFS-STN permet la régularisation d’activité des cellules pyramidales du cortex moteur. Le but de notre projet est d’abord de confirmer ce rôle dans les effets bénéfiques de cette stimulation à haute fréquence, et de tester dans quelle mesure une stimulation optogénétique* corticale mobilisant les interneurones pourrait appuyer ou servir d’alternative à la HFS-STN.
La bonne réalisation de ce projet permettrait :
– d’élucider les effets survenant au niveau du cortex moteur lors de la maladie de Parkinson,
– de mieux comprendre les mécanismes d’action de la stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique,
– de proposer éventuellement une alternative thérapeutique à cette stimulation.
* La stimulation optogénétique consiste à modifier génétiquement des cellules afin de les rendre réactives à la lumière. On peut alors les activer ou bloquer leur activité en les éclairant.

Publications associées du projet :

Grand Appel d’Offres 2015

Pathophysiology, predictive factors and evolution of behavioural changes in Parkinson disease

150 000€ – Anna CASTRIOTO

Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes (CHUGA), Grenoble

Les troubles psycho-comportementaux (apathie, dépression, anxiété) sont fréquemment observés chez les patients avec une maladie de Parkinson, pouvant même précéder le début des symptômes moteurs. On estime actuellement que les troubles psycho-comportementaux fréquemment observés chez les patients avec une maladie de Parkinson et pouvant même précéder le début des symptômes moteurs tels que la dépression, l’apathie et l’anxiété sont étroitement liées à la physiopathologie de la maladie. On peut les regrouper comme syndrome sous le terme d’hypodopaminergie comportementale. Alors que l’hypodopaminergie serait l’expression de la physiopathologie de la maladie de Parkinson et du manque de traitement, l’hyperdopaminergie semble quant à elle liée au traitement dopaminergique. Dans une première étude multicentrique Lune de Miel « Aspects non moteurs de la maladie de Parkinson «de novo» : description clinique et physiopathologique ; effet du traitement par agoniste dopaminergique », nous nous sommes intéressés au patient parkinsonien non traité évalué avec un bilan neurologique et neuropsychologique complet, avec le but de détecter tout trouble du comportement.
Le but de l’étude actuelle est de suivre les patients ayant participé à l’étude Lune de Miel, avec une évaluation à 3-5 ans de l’évaluation initiale, afin d’évaluer l’évolution du syndrome hypodopaminergique sur l’ensemble du groupe de patients avec la mise en place d’un traitement dopaminergique. Cette étude nous permettra également d’étudier les modifications comportementales éventuelles et de les qualifier précisément.
La sous-étude imagerie PET permettra de suivre de manière longitudinale l’évolution des lésions dopaminergiques et sérotoninergiques.

Publications associées du projet :

2014

Bourses 2014

L’akinésie parkinsonienne : le noyau sous-thalamique au cœur des mécanismes exécutifs de l’initiation du mouvement

50 000€ – Marion ALBARES

Bourse 1ere année post-doctorat – mois
ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Le but du projet est d’identifier les dysfonctionnements cérébraux à l’origine de l’akinésie, et de comprendre les modulations d’activité cérébrale induites par la stimulation du noyau subthalamique (NST) chez 20 patients opérés. Nous nous appuierons sur des avancées récentes, à la fois technologiques, théoriques et méthodologiques, émanant des laboratoires parisiens et lyonnais. Ce projet sera l’occasion de réunir les compétences des deux équipes pour réussir à enregistrer à la fois l’activité électrophysiologique du noyau subthalamique et l’activité électro-encéphalo-graphique corticale pendant la stimulation cérébrale profonde, et de rapporter ces modulations aux capacités des sujets à initier des mouvements. Nous pourrons ainsi en savoir plus sur la physiologie et le rôle du NST dans l’initiation et l’exécution du mouvement, et aussi mieux comprendre les anomalies du fonctionnement cérébral et les effets de la stimulation du NST pour optimiser la prise en charge des patients candidats à ce traitement.

Publications associées du projet :

Propriétés des neurones cortico-sous-thalamique en condition physiopathologique – étude in vitro chez le rongeurs

25 000€ – Lionel FROUX

Bourse 1ère année post-doctorat – 5 mois
Institut des maladies Neurodégénératives, Bordeaux

La recherche bordelaise sur la Maladie de Parkinson associe chercheurs, enseignants-chercheurs, médecins et ingénieurs, et vise à développer de nouvelles approches thérapeutiques. Un de ses succès fut la validation chez l’animal de la stimulation cérébrale profonde, découverte majeure dont de nombreux patients bénéficient aujourd’hui. Le nouvel Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN) a structuré cette communauté pour en faire un centre de recherche de premier plan, au service des patients, et pour développer la compréhension du fonctionnement intime du cerveau.
Des ensembles de neurones au sein de notre cerveau traitent des informations permettant de commander nos mouvements. Ces informations sont des impulsions électriques de quelques dizaines de millivolts transmises de neurones à neurones. Tout ceci est sous le contrôle de molécules comme la dopamine. Aujourd’hui, nous disposons de données expérimentales pour établir des liens de causalité entre des signes cliniques et le dérèglement de certains ensembles neuronaux.
Ainsi, notre projet est un projet de recherche fondamentale sur la commande par le cerveau du mouvement volontaire, fonction perturbée dans la Maladie de Parkinson, qui s’efforce de dégager de nouveaux concepts qui pourront améliorer les traitements. Le premier point fort est d’associer des techniques éprouvées à une technique nouvelle, l’optogénétique. L’optogénétique permet ici d’identifier quelques neurones parmi les milliards de neurones du cerveau d’un rat, d’où le terme ‘opto’. Le terme ‘génétique’ indique que les neurones sont sélectionnés à l’aide d’outils génétiques, d’où une précision jamais atteinte. Le second point fort est que le concept-clé de notre projet sera testé chez des Rongeurs rendus ‘Parkinsoniens’, première étape vers la validation de son intérêt thérapeutique.

Publications associées du projet :

Régulation des réponses immunitaires dans la maladie de Parkinson

29 139 € – Layal MAATOUK

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Paris

Le système immunitaire pourrait participer à la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Comprendre comment les réponses immunitaires sont régulées dans les cellules microgliales (les macrophages du cerveau) et astrogliales (impliquées dans le soutien structurel et fonctionnel des neurones) permettra d’agir sur les mécanismes responsables de la perte des neurones dopaminergiques. Notre premier objectif est d’identifier de nouvelles molécules associées au processus inflammatoire chronique et à la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans un modèle expérimental de la MP et d’étudier leur fonction en vue d’une éventuelle implication pathologique chez les patients parkinsoniens. Notre second objectif est de comprendre les fonctions des astrocytes dans la maladie. Nous avons mis en évidence un rôle protecteur du GR (un récepteur spécifique) astrocytaire sur la survie des neurones.

Publications associées du projet :

Rôle et fonction de la proteine Narp Dans le développement des dyskinésies induites par la L-DOPA

29 139€ – Marion MALERBI

Bourse 4ème année doctorat – 11mois
ICM, Pitié Salpétrière ICM-UPCM /INSERM UMR 1127 CNRS UMR 7225

Le principe du traitement de la maladie de Parkinson repose sur le remplacement de la dopamine par des médicaments dopaminergiques (L-DOPA, agonistes dopaminergiques). Bien qu’efficace pendant plusieurs années, ce traitement entraine à plus ou moins long terme des mouvements anormaux appelés dyskinésies. Ces dyskinésies pourraient être liées à l’induction de phénomènes de plasticité anormaux par la L-DOPA dans le striatum. Il n’existe actuellement pas de traitement efficace pour traiter ou prévenir l’apparition de ces complications.
Dans une étude effectuée dans le laboratoire dans des modèles animaux de dyskinésies, nous avons identifié des gènes induits dans le cerveau par la L-DOPA et associés à l’apparition des dyskinésies. Parmi eux, une protéine appelée Narp, semble particulièrement intéressante car elle est connue pour jouer un rôle dans les phénomènes de plasticité. Le projet de recherche propose de tester l’hypothèse que Narp est impliqué dans l’apparition des dyskinésies dans les modèles animaux de dyskinésies et de déterminer son rôle dans le cerveau.
Nous avons récemment montré que les souris qui n’expriment pas la protéine Narp développent moins de dyskinésies que les souris témoins. Nous proposons une série d’expériences dans lesquelles nous tenterons de diminuer l’apparition des dyskinésies en diminuant l’expression de Narp spécifiquement dans le striatum en injectant un virus qui l’inactive ; de déterminer les cellules du striatum dans lesquelles Narp est exprimé ; et d’identifier les mécanismes pharmacologiques de régulation de Narp.
Grâce à ce travail, nous espérons apporter des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes responsables de l’apparition des dyskinésies dans le but ultime d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir leur apparition chez les patients.

Publications associées au projet :
• Gene Expression Analyses Identify Narp Contribution in the Development of L-DOPA-Induced Dyskinesia (2015)

Exploring unbeaten paths of oxidative stress resistance : role of Cry and Piwi in protection against Parkinson’s disease-like neurodegenerative processes in Drosophila

50 000€ – Ali MTEYRECK

Bourse 1ere année post-doctorat – 12 mois
Labo Plasticité, du cerveau, CNRS UMR 8249, ESPCI Paris Tech

La maladie de Parkinson (MP° se caractérise au niveau cellulaire par une accumulation d’agrégats de protéines et la présence d’un fort stess oxydant dans les neurones dopaminergiques de la substance noire. La MP progresse lentement pendant de nombreuses années bien avant que les premiers symptômes moteurs n’apparaissent. Cela suggère des mécanismes de résistance/compensation endogène aux facteurs délétères et au stress cellulaire. Comprendre les bases moléculaires de ces résistances internes au niveau des neurones est un enjeu crucial pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’équipe du Dr Birman étudie depuis de nombreuses années la MP chez un organisme simple, la drosophile (mouche du vinaigre), qui est très étudiée pour comprendre la physiopathologie humaine. Des modèles de la MP ont ainsi été établis chez la drosophile dans lesquels la perte de neurones dopaminergique entraine des déficits locomoteurs. Le but général du projet est d’identifier et de comprendre la nature des mécanismes protecteurs activés dans les neurones dopaminergiques, en utilisant les nombreux outils génétiques de cette mouche. Deux pistes innovantes seront explorées : le rôle d’une protéine du rythme circadien et celui d’une protéine intervenant dans la protection du génome. L’objectif à long terme serait d’activer chez l’homme des réponses protectrices en rendant les neurones plus résistants aux facteurs pathogènes de la maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

Etude des mécanismes cellulaires et molléculaires impliqués dans la douleur dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson

49 800€ – Omar OUACHIKH

Bourse 1ere annee post-doctorat – 12 mois
Faculté de médecine EA 3845, Clermont-Ferrand

La douleur est fréquemment associée à la maladie de Parkinson, mais pas assez traitée. Notre étude porte sur la douleur neuropathique en présence ou en réponse de stimuli. L’objectif est de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués. Par ailleurs, une étude pharmacologique utilisant des agonistes dopaminergiques spécifiques aux récepteurs de type D2R et D3R sera réalisée pour montrer l’intérêt antalgique de ces molécules antiparkinsoniennes.

Publications associées du projet :

Defining the role of chemokines as modulators of pathological neuro-glia-immune interactions during neurodegeneration in Parkinson’s disease

21 749€ – Romain PARILLAUD

Bourse 4ème année doctorat – 9 mois
ICM-UPCM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Dans la maladie de Parkinson (MP), la survie des neurones dopaminergiques de la Substance Noire (SN) est influencée par les cellules présentes dans leur environnement. Dès le début de la pathologie, ces neurones vont remodeler la SN en activant les cellules de support et immunitaires avoisinantes, qui vont ensemble induire une infiltration de cellules immunitaires périphériques. On appelle ce processus la « neuro-inflammation », une fois établie celle-ci semble être délétère à la progression de la MP. Cependant, les signaux moléculaires nécessaires à la mise en place de cette réponse neuroinflammatoire sont encore peu connus. C’est pourquoi nous étudions dans un modèle murin de la MP, le rôle délétère/bénéfique, d’un groupe de molécules : les « chemokines », pouvant remplir ce rôle de médiateur inflammatoire. Exprimées par les neurones souffrants et les cellules environnantes, elles permettraient l’initiation ainsi que l’amplification de cette réponse inflammatoire en mobilisant localement les cellules immunitaires périphériques. Ces études sur les chemokines nous ont amené à nous intéresser principalement aux infiltrats monocytaires, une sous-population de cellules immunitaires périphériques, qui pourraient être délétères dans la MP. Ainsi une meilleure compréhension de ces chemokines, comme médiateurs inflammatoires dans la MP, nous permettra d’établir de nouvelles cibles thérapeutiques visant à modifier ces interactions pathologiques de la MP.

Publications associées du projet :

Exploration du potentiel thérapeutique de neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches embryonnaires pour la thérapie cellulaire de la maladie de Parkinson

47 000€ – Tristan ROCHELLE

Bourse 1ere année post-doctorat – 12 mois
LNEC/Inserm-U1084, Pôle Biologie Santé, Poitiers

Une nouvelle approche en thérapie cellulaire consiste en la transplantation de neurones fœtaux afin d’augmenter le taux de dopamine dans le cerveau. Cette procédure a été appliquée à plus de 700 patients dans le monde. Néanmoins, la greffe de ces neurones dopaminergiques (DA) rencontre plusieurs obstacles, notamment la nécessité d’un nombre de fœtus important (3 à 6) et des résultats inconstants. L’avenir de ces greffes dépend ainsi de l’obtention de sources alternatives de tissus standardisés. Notre objectif est donc de disposer d’une source illimitée et fiable de neurones dopaminergiques à partir de cellules souches embryonnaires, d’en tester l’innocuité et leur potentiel à remplacer la voie dopaminergique lésée dans un modèle animal de la maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

Subvention 2014

Recherche des Biomarqueurs de la maladie de Parkinson au stade pré-moteur du trouble comportemental en sommeil paradoxal

25 000€ – Bertrand DEGOS

ICM-UPCM /INSERM UMR 1127 CNRS UMR 7225, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Trouver des marqueurs biologiques afin d’établir un diagnostic le plus précoce possible est un enjeu majeur actuel. Récemment, un marquage alpha-synucléine a été retrouvé sur des biopsies périphériques digestives et de glandes salivaires effectuées chez des patients parkinsoniens. La biopsie de glandes salivaires est un geste simple qui pourrait être un outil d’aide au diagnostic précoce de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, les troubles comportementaux en sommeil paradoxal (TCSP) signalent l’apparition après plusieurs années d’une maladie de Parkinson (phase motrice). La mise en évidence d’un marqueur à ce stade serait ainsi intéressante. Nous souhaitons donc rechercher des dépôts d’alpha-synucléine sur des biopsies de glandes salivaires de patients ayant des TCSP idiopathiques. Si son intérêt prédictif se confirmait, la biopsie de glande salivaire pourrait être proposée en test de dépistage. Cette étude permettra une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie de Parkinson en étayant l’hypothèse de l’existence d’une atteinte périphérique précoce.

Publications associées du projet :

Dissection fonctionnelle du réseau neuronal responsable du RBD, une synucléinopathie prodromique de la maladie de Parkinson : validation d’un modèle murin de ces pathologies

25 000€ – Patrice FORT

Equipe SLEEP, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL), Inserm U1028, CNRS UMR 5292, Lyon

Les troubles du comportement en sommeil paradoxal (TCSP, RBD en anglais) signalent pour plus de 80 % des patients RBD l’apparition de la maladie de Parkinson dans les dix ans. C’est donc le meilleur marqueur de diagnostic précoce. Notre équipe de recherche fondamentale veut comprendre comment et où au sein du cerveau est généré le RBD, quels mécanismes pathologiques sous-tendent son évolution vers la maladie. Notre stratégie expérimentale consiste à reproduire le RBD humain chez la souris. Si ce premier modèle murin de RBD est validé, une utilisation plus longue permettra l’examen direct des mécanismes neurodégénératifs conduisant à la maladie. Mieux les connaître devrait faciliter l’émergence de traitements neuroprotecteurs visant à ralentir, voire bloquer, sa progression dès le diagnostic de RBD posé.

Publications associées du projet :

Comprendre le rôle de la région locomotrice mésencéphalique chez le singe normal et rendu parkinsonien : étude pré thérapeutique

25 000€ – Carine KARACHI

ICM, Inserm-UMR, S1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Dans ce projet, nous souhaitons étudier le rôle respectif du noyau pédonculopontin (PPN) et du noyau cunéiforme (CN) par stimulation cérébrale sur modèles animaux. Nous analyserons la marche et l’équilibre de façon quantitative et qualitative. A l’état normal, nous nous attendons à ce que la stimulation du PPN modifie la marche alors que celle du CN devrait plutôt modifier l’équilibre. Après réévaluation sur les modèles rendus parkinsoniens, nous espérons montrer que la stimulation d’une des deux cibles (PPN ou CN) est capable d’améliorer les symptômes induits. Ces expériences devraient permettre de mieux comprendre la fonction du PPN et du CN, et par conséquent d’identifier la bonne cible au sein du tronc cérébral afin d’implanter les électrodes de stimulation à l’endroit le plus pertinent.

Publications associées du projet :

How does STN – DBS influence emotional conflict decision in Parkinson’s Disease : an EEG study ?

25 000€ – Raul MARTINEZ

Unité Troubles du mouvement, CHU de Grenoble, Grenoble

Si quelqu’un vous demande de décrire une personne qui souffre de la Maladie de Parkinson, vous donnerez probablement l’image d’une personne âgée, voutée, tremblante et se déplaçant lentement. Cette image est classiquement associée aux symptômes moteurs. Mais, alors que des progrès ont été faits sur la compréhension de la maladie, nous avons pris conscience que ces troubles sont accompagnés de beaucoup d’autres symptômes qui incluent des troubles psychiques et émotionnels qui ont un impact considérable sur la qualité de vie des patients. Nous savons déjà que les patients parkinsoniens ont des difficultés à exprimer leurs émotions et à reconnaitre celles des autres. Quelques études ont montré que la Lévodopa – le traitement de référence pour traiter la maladie de Parkinson – peut améliorer ces troubles et ‘normaliser’ l’activité du cerveau chez ces patients. L’objectif de cette étude est de comprendre si la mise en place d’électrodes dans certaines structures profondes du cerveau (noyau subthalamique), technique utilisée pour le traitement de la maladie de Parkinson depuis plus de 20 ans, a des effets similaires à la Lévodopa sur les comportements et les aspects neuropsychologiques. Pour réaliser cela, nous demanderons aux patients parkinsoniens opérés de réaliser des tâches émotionnelles (comme reconnaitre l’expression faciale d’une personne sur des photographies sur lesquelles sont inscrits les mots ‘joie’ ou ‘peur’ de manière à ‘distraire’ la capacité de reconnaissance de l’émotion perçue) avec ou sans l’effet du traitement par Lévodopa et/ou stimulation du noyau subthalamique. Les patients porteront un casque d’électroencéphalographie pour mesurer l’activité cérébrale corticale. A l’issue de la tâche accomplie par le patient, nous mesurerons la vitesse et la capacité à reconnaitre les émotions présentées. Avec ces données, nous pourrions améliorer notre compréhension des symptômes émotionnels dans la maladie de Parkinson et optimiser ainsi le traitement des patients afin d’améliorer leur qualité de vie.

Publications associées du projet :

Résistance à l’insuline et maladie de Parkinson : une approche translationelle

25 000€ – Wassilios MEISSNER

Institut Maladies neurodégénératives CNRS, UMR 5293, CHU Pellegrin, Bordeaux,

En dehors de la régulation du métabolisme du glucose, l’insuline et l’insulin-like growth factor-1 (IGF-1) agissent dans le cerveau comme facteurs neurotrophiques. Ces protéines sont essentielles au développement du système nerveux ainsi qu’au maintien des fonctions cérébrales. Des études récentes ont démontré que leur présence est diminuée dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Parkinson. Certains auteurs ont ainsi proposé le terme de « diabète du cerveau ». L’exendine-4, molécule utilisée pour le traitement des patients diabétiques, a des effets positifs sur la survie des neurones dopaminergiques chez l’animal ; le traitement de patients parkinsoniens avec la même molécule dans une étude pilote a abouti à des résultats encourageants. Notre projet a pour objectif de mieux caractériser le rôle du « diabète du cerveau » dans la maladie de Parkinson, et ainsi savoir si des molécules développées pour le diabète seraient efficaces dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

Nouvelles stratégies thérapeutiques destinées à empêcher la propagation des assemblages protéiques impliqués dans la maladie de Parkinson

25 000€ – Ronald MELKI

Laboratoire d’enzymologie, et biochimie structurale, 91190 Gif-sur-Yvette

Notre programme de recherche (Projet Pro-Therapy) a pour objectif de développer de nouveaux outils thérapeutiques visant à empêcher l’agrégation de la protéine alpha-synucléine et sa propagation dans le cerveau. Notre travail nous ouvre la voie à la mise au point de nouvelles molécules capables de se lier aux agrégats d’alpha-synucléine, de modifier leurs propriétés de surface de manière à limiter leur amplification et neutraliser leur propagation de neurone en neurone, stoppant net ou ralentissant l’évolution de la maladie de Parkinson. Nos futurs outils thérapeutiques pourraient être génériques, utilisables dans d’autres maladies neurodégénératives associées au vieillissement des populations.

Publications associées du projet :

Propriétés de la voie cortico-sous-thalamique motrice et condition physiopathologique – étude ex vivo chez le Rongeur

25 000€ – Anne TAUPIGNON

Institut Maladies Neurodégénératives (MN) – UMR CNRS Université

Des ensembles de neurones au sein de notre cerveau traitent des informations permettant de commander nos mouvements. Ces informations sont des impulsions électriques de quelques dizaines de millivolts transmises de neurones à neurones. Tout ceci est sous le contrôle de molécules comme la dopamine. Aujourd’hui, nous disposons de données expérimentales pour établir des liens de causalité entre des signes cliniques et le dérèglement de certains ensembles neuronaux.
Ainsi, notre projet est un projet de recherche fondamentale sur la commande par le cerveau du mouvement volontaire, fonction perturbée dans la Maladie de Parkinson, qui s’efforce de dégager de nouveaux concepts qui pourront améliorer les traitements. Le premier point fort est d’associer des techniques éprouvées à une technique nouvelle, l’optogénétique. L’optogénétique permet de créer des impulsions électriques à l’aide de flashs de lumière générés par des lasers dans des groupes de neurones, d’où le terme ‘opto’. Le terme ‘génétique’ indique que les neurones sont sélectionnés à l’aide d’outils génétiques, d’où une précision jamais atteinte. Notre projet a pour but de compléter une installation d’optogénétique et assurer en partie son fonctionnement. Le second point fort est que le concept-clé de notre projet sera testé chez des Rongeurs rendus ‘Parkinsoniens’, première étape vers la validation de son intérêt thérapeutique.

Publications associées du projet :

Mise au point d’une stratégie de capture ciblée et séquençage haut-débit, des gènes pouvant être impliqués dans la survenue d’un syndrome parkinsonien présumé génétique

25 000€ – Christine TRANCHANT

Unité de pathologie du mouvement, Hôpital Hautepierre, Strasbourg

Parmi les patients présentant un syndrome parkinsonien, un nombre non négligeable, notamment parmi les sujets jeunes, présentent une maladie génétique qui peut être soit une maladie de Parkinson génétique classique, soit un autre syndrome parkinsonien génétique plus rare. Le diagnostic de ces affections est difficile et ne peut être affirmé que par la réalisation d’une étude génétique. Or, la plupart des gènes impliqués ne sont pas accessibles au diagnostic de routine (ni même en recherche) en France. Le projet que nous proposons vise (1) à construire et valider un outil de diagnostic des formes génétiques de syndromes parkinsoniens, permettant de tester simultanément l’ensemble des gènes connus susceptibles de se traduire par un syndrome parkinsonien, (2) à tester un grand nombre d’échantillons de patients atteints de syndromes parkinsoniens d’origine génétique non étiquetés.
Ce travail devrait permettre une meilleure prise en charge (diagnostic, traitement, conseil génétique) des patients atteints de syndrome parkinsonien. Il permettra également, en révélant de nouvelles mutations, d’élargir nos connaissances tant génétiques (mutations) que cliniques (signes associés) dans le domaine de ces syndromes parkinsoniens génétiques rares.

Publications associées du projet :

Grand Appel d’offres 2014

Towards the identification of novel recessive genes in Parkinson’s disease using homozygosity mapping, exome sequencing and functional analysis in zebrafish

200 000 € (150 000€ FP et 50 000€ FRC)- Alexis BRICE

ICM, Inserm-UPMC UMR_S1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.

Depuis peu d’années, la compréhension des mécanismes physiopathologiques expliquant les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson a connu des avancées importantes. A l’heure actuelle, au moins 10 gènes validés comme causaux dans les formes familiales de MP ont été identifiés dont 4 (Parkine, PINK1, DJ-1 et ATP13A2) qui sont plutôt associés à des formes autosomiques récessives (2 parents sains et présence d’au moins 2 enfants atteints dans la fratrie). Cependant ces gènes n’expliquent que 50% des formes récessives et d’autres gènes restent encore à découvrir.
Grâce au réseau français NS-PARK/PDG et diverses collaborations avec des pays méditerranéens dans lesquels la consanguinité est fréquente, nous avons déjà recruté l’une des plus grandes cohortes de patients avec MP et consanguinité connue ou suspectée ou provenant d’un même village isolé. Notre projet d’étude repose sur l’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives de MP en combinant plusieurs approches. Les gènes potentiellement intéressants seront validés sur une plus grande cohorte de patients avec MP non consanguins et avec âge de début de la maladie précoce afin de rechercher d’autres mutations dans ces gènes, ce qui serait un des arguments de l’implication de ces gènes en question dans la pathologie et aussi de réaliser des corrélations génotype/phénotype. En parallèle, nous allons construire des modèles d’inactivation de ces gènes chez des poissons zèbre qui présentent l’avantage d’avoir 80% de leurs gènes homologues à ceux de l’homme, une fertilité élevée, un développement externe des embryons permettant leur manipulation aisée, une transparence des embryons permettant l’étude aisée du développement embryonnaire. Ces modèles mutants permettront de regarder s’il existe des phénotypes proches de celui de la pathologie humaine en examinant leur mobilité, s’il y a des modifications morphologiques sévères et si ce phénotype peut redevenir normal en présence de matériel génétique humain normal.
L’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives et précoces de MP va non seulement contribuer à améliorer le diagnostic et le conseil génétique des patients et de leurs apparentés, mais va aussi ouvrir de nouvelles perspectives de recherche afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques conduisant à la mort des neurones dopaminergiques dans MP et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes et encore inexistantes, afin de guérir ou ralentir la progression de la maladie.

Publications associées du projet :

2013

Bourses 2013

Influence des traitements dopaminergiques sur les processus émotionnelles dans la maladie de Parkinson

29 360 € – Soizic ARGAUD

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université de Rennes, Rennes

La maladie de Parkinson, de symptomatologie extrêmement complexe, est caractérisée par l’atteinte dégénérative, progressive et chronique des systèmes dopaminergiques due à la disparition des neurones de la substance noire, noyau situé sous le cortex cérébral dans un ensemble appelé Noyaux Gris Centraux. Sur le plan clinique, cette déplétion dopaminergique entraine l’apparition de troubles moteurs parmi lesquels une diminution ou perte de la motricité du visage entrainant une diminution de l’expressivité du visage. D’où, l’expression « faciès figé » communément utilisée pour désigner l’aspect inexpressif des personnes souffrant de la maladie de Parkinson.
Néanmoins, cette neuropathologie n’est pas réductible à ses seules manifestations motrices. Les patients parkinsoniens présentent également des troubles émotionnels se répercutant sur l’ensemble des composantes de la sphère émotionnelle : expression, notamment faciale, reconnaissance et ressenti des émotions. Cette altération de l’ensemble des composantes émotionnelles a longtemps été méconnue et sous-estimée bien qu’elle participe nécessairement à la dégradation de la qualité de vie des patients comme de leur entourage. Dans ce contexte, l’objectif du projet est de mieux comprendre les processus sous-tendant le traitement des informations émotionnelles ainsi que leurs corrélats neuronaux chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson en comparaison à des personnes non malades, témoins de l’étude. La transposition de cette étude au milieu médical visera à intégrer l’ensemble de la symptomatologie parkinsonienne pour adapter les traitements en incluant la dimension de communication sociale et la qualité de vie des patients.

Publications associées au projet :

Existe-t-il une plasticité homéostatique intrinsèque post-lésionnelle au niveau des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte?

33 000 € – Martial DUFOUR

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université Aix-Marseille, Marseille

Une des caractéristiques les plus surprenantes de la maladie de Parkinson est que les symptômes apparaissent très tardivement dans la progression de la pathologie ; il faut attendre que la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte dépasse 50 à 60% avant que les premiers symptômes n’apparaissent. La présence de cette longue phase préclinique asymptomatique suggère que le système nigro-strié est capable de compenser la perte des neurones dopaminergiques de manière particulièrement efficace. Pourtant, notre compréhension des mécanismes de compensation mis en jeu est encore parcellaire. En particulier, l’implication d’une modification de l’activité électrique des neurones dopaminergiques survivants reste encore controversée. Dans le projet actuel, nous proposons de déterminer la capacité des neurones dopaminergiques survivants à modifier leur activité en fonction du degré de dégénérescence de la substance noire compacte. D’autre part, nous proposons de déterminer les bases moléculaires de cette plasticité de l’activité des neurones dopaminergiques. Ainsi, tandis que ce projet ne vise pas à étudier l’étiologie de la maladie de Parkinson, il pourrait permettre de mieux comprendre l’évolution de la pathologie, et notamment les différences interindividuelles qui peuvent exister dans la progression de la pathologie.

Publications associées au projet :
• Non-linear developmental trajectory of electrical phenotype in rat ubstantia nigra pars compacta dopaminergic neurons (2014)

Etude en TEP de l’implication des systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques dans la physiopathologie des signes non moteurs et les mécanismes de compensation de la maladie de Parkinson

50 000 € – Audrey MAILLET

Bourse 1ère année post-doctorat – 11 mois
Centre de neuroscience Cognitives, CNRS UMR5229, Bron

Lenteur, rigidité et tremblements constituent les principaux symptômes moteurs sur lesquels repose le diagnostic de la maladie de Parkinson (MP), une affection neurodégénérative liée à la destruction des neurones producteurs de dopamine. Cependant, cette maladie se caractérise aussi par des troubles dits « non moteurs », présents à tous les stades de la maladie, affectant plus spécifiquement le comportement, le psychisme et les fonctions intellectuelles. Ces troubles participent largement au handicap fonctionnel des patients et nuisent considérablement à leur qualité de vie au quotidien. Les dysfonctionnements des systèmes neuronaux à l’origine de ces altérations non motrices restent largement méconnus à l’heure actuelle. Outre l’atteinte de la transmission dopaminergique, une atteinte des neurones produisant la sérotonine, un autre neurotransmetteur, a également été évoquée.
Afin de mieux comprendre l’origine cérébrale de ces troubles, ainsi que leur évolution au cours de la maladie, nous nous proposons, dans le cadre de cette étude, de réaliser un bilan comportemental et psychologique complet, suivi d’un examen en tomographie par émission de positons, une technique d’imagerie du cerveau, chez des patients à différents stades de la MP. Nous espérons ainsi pouvoir établir un lien entre les symptômes – moteurs et non moteurs – observés et l’importance des lésions dopaminergiques et sérotoninergiques identifiées en imagerie cérébrale. De tels résultats pourraient permettre la mise en place de stratégies thérapeutiques plus adaptées selon le stade évolutif de la MP.
Au-delà de l’amélioration des connaissances concernant la physiopathologie de la MP, cette recherche permettra également de mieux comprendre les rôles de la dopamine et de la sérotonine dans l’émergence des troubles psychiatriques.

Publications associées au projet :

Rôle de split-Ends, un gêne intégrateur des voies Notch et EGF dans la mort des neurones dopaminergiques chez la drosophile

30 513 € – Matthieu QUERENET

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule, Ecole Normale Supérieure de Lyon, Lyon

La perte des neurones dopaminergiques est à l’origine de la maladie de Parkinson. Cette perte neuronale se traduit par des altérations du fonctionnement cérébral à différents niveaux, qui conduisent à des symptômes moteurs tels que la lenteur des mouvements, la rigidité et le tremblement au repos. Or tous les mécanismes génétiques liés à cette pathologie ne sont pas encore connus, du fait de la complexité des mécanismes mis en jeu.
Nous avons utilisé la Drosophile pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans la mort des neurones dopaminergiques, ceci à cause de la puissance de sa génétique mais aussi car des modèles de la maladie de Parkinson ont été validés dans ce modèle. Un premier crible nous a permis d’identifier le gène spen. La mutation de ce gène rend les mouches plus sensibles au traitement par le paraquat, un agent chimique associé au développement de la maladie. Notre projet est d’identifier les voies de signalisation mises en jeu au cours de la mort neuronale. Nous utiliserons pour cela le modèle du développement de l’oeil de la Drosophile pour lequel les voies de signalisation impliquées sont bien connues. Nous pourrons ensuite valiser nos résultats dans des modèles génétiques et chimique de la maladie de Parkinson disponibles chez la mouche.

Publications associées au projet :

Etude de l’effet de la stimulation du noyau sous-thalamique sur l’inhibition des réponses impulsives

31 677 € – Isabel SUAREZ

Bourse 4ème année doctorat – 10 mois
Laboratoire de Neurosciences Cognitives (LNC), CNRS, Université Aix-Marseille, Marseille

La stimulation cérébrale profonde soulage de façon spectaculaire les troubles moteurs des patients parkinsoniens. Des résultats expérimentaux récents suggèrent cependant qu’elle induit également des effets délétères quand il s’agit de réagir rapidement à des stimulations environnementales : les patients stimulés sont plus impulsifs et réagissent donc de façon suboptimale. Or, les patients stimulés reprennent souvent l’essentiel des activités motrices qu’ils avaient avant de développer la maladie de Parkinson. Ils se retrouvent, en particulier, dans des conditions où réagir vite et de façon adéquate est une nécessité vitale, par exemple lorsqu’ils conduisent leur automobile. Il est donc très important de comprendre les causes de cet effet secondaire afin de formuler des recommandations concernant la reprise de certaines activités après la pose du stimulateur, à plus long terme, des traitements permettant de limiter ces effets seront envisagés. Tel est l’objectif de notre projet. Une expérience pilote conduite par le directeur de la recherche en collaboration avec le service de Neurologie du CHU de la Timone montre que la stimulation cérébrale profonde favorise les réactions automatiques des patients et diminue leur capacité à contrôler ces réactions. Les travaux projetés s’appuieront sur ces résultats préliminaires et permettront de déterminer quelles structures nerveuses sont impliquées dans l’impulsivité induite par la stimulation cérébrale profonde. Ces travaux seront conduits chez des patients volontaires et reposeront sur des techniques d’enregistrement de l’activité électrique cérébrale (EEG).

Publications associées au projet :

Identification du réseau neuronal responsable du RBD (REM Behaviour Disorder), un marqueur diagnostique de la maladie de Parkinson

28 500 € – Sara VALENCIA GARCIA

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université Claude Bernard Lyon, Lyon

La maladie de Parkinson (PD) est connue pour ses symptômes moteurs dus à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Ces dernières années, d’autres symptômes comme la perte olfactive ou des problèmes de sommeil ont été associés à la PD, apparaissant 10 ans environ avant les symptômes moteurs. Ces problèmes sont dus à la dégénérescence d’autres régions cérébrales. L’objectif de ce projet est de les identifier pour servir de marqueur précoce de la PD et anticiper ainsi l’arrivée des symptômes moteurs. Grâce au délai (environ 10 ans), il est en effet possible d’imaginer de nouvelles stratégies cliniques pour diminuer les futurs symptômes moteurs et /ou soigner la maladie.
Notre projet est centré sur un de ces marqueurs précoces, le REM sleep Behavior Disorder (RBD ou TCSP, Troubles Comportementaux en Sommeil Paradoxal). Pendant le sommeil paradoxal (SP), stade de sommeil pendant lequel on rêve, est instauré une atonie musculaire qui nous protège des potentiels mouvements qu’on peut réaliser inconsciemment issus de nos rêves. Les patients RBD perdent cette atonie musculaire pendant le SP et présentent alors un comportement moteur involontaire et anormal, souvent défini par des mouvements violents (cris, bagarres, coups de pied), potentiellement dangereux pour lui-même et son entourage. Plus de 60% des patients RBD développent une PD ou une autre maladie dégénérative type démence à corps de Lewy. Notre théorie est que l’atonie du SP est générée par le noyau sublatérodosal (SLD), qui excite les neurones du noyau gigantocellulaire ventral (GiV). Ce dernier inhibe directement les motoneurones somatiques de la moelle épinière, annihilant ainsi l’activité musculaire pendant le SP. Notre objectif est d’apporter des arguments fonctionnels soutenant notre hypothèse selon laquelle ce même réseau serait dégénéré chez les patients RBD. Pour cela, nous évaluons l’effet chez le rat de virus capables d’inactiver le SLD ou le GiV sur le SP et l’activité motrice pendant cet état de sommeil. Nos premiers résultats sont très encourageants ! Ils confirment que les rats traités présentent pendant le SP un tableau clinique très semblable au RBD. Cette étude dévoile certaines structures sous-jacentes au RBD qui sont affectées dans les maladies neurodégénératives. Ce marqueur est capable de prévoir d’une manière assez fiable l’apparition de la maladie. Ainsi, la population affectée du RBD est une cible excellente pour le test des nouvelles stratégies cliniques et pour suivre l’effet les traitements neuroprotecteurs.

Publications associées au projet :
•Genetic inactivation of glutamate neurons in the rat sublaterodorsal tegmental nucleus recapitulates REM sleep behaviour disorder (2016)

Subventions 2013

Modèles expérimentaux de propagation des altérations de l’a-synucléine par une mécanisme de type prion : étude des effets de la surexpression de la B-synucléine à l’aide d’un vecteur viral Adéno-Associé (AAV)

30 000 € – Thierry BARON

ANSES, Unités « maladie neuro-dégénratives », Lyon

Notre projet propose d’évaluer précisément, de façon quantitative, dans des modèles expérimentaux chez des souris conventionnelles ou transgéniques, une stratégie de thérapie génique utilisant des vecteurs viraux Adéno-Associés (AAV), vecteurs de choix pour les maladies du système nerveux. L’objectif de notre stratégie est d’empêcher la propagation de l’agrégation de la protéine α-synucléine en surexprimant dans le cerveau une protéine proche, la β-synucléine, à l’aide du vecteur viral AAV. Cette agrégation est en effet est au cœur de la progression inéluctable des lésions dans la maladie de Parkinson et les maladies apparentées et de récents travaux de recherche suggèrent que sa progression implique des mécanismes de transmission inter-moléculaire et inter-cellulaire qui rappellent le prion. Après des travaux pionniers autour des modèles expérimentaux sur ce sujet, nous proposons de poursuive leur mise en place et leur développement, en mettant d’ores-et déjà leur disponibilité au service de l’évaluation d’une approche thérapeutique par thérapie génique ciblant directement ces mécanismes de progression.

Publications associées au projet :
• Alpha-synuclein spreading in M83 mice brain revealed by detection of pathological α-synuclein by enhanced ELISA (2014)
• Detection of Disease-associated α-synuclein by Enhanced ELISAin the Brain of Transgenic Mice Overexpressing Human A53T Mutated α-synuclein (2015)

Uncouple tumorigenicity from dopaminergic differentiation potential of iPSCs by acting on Glypican4 : a preclinical study for Parkinson’s therapy

30 000 € – Rosana DONO

Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM) UMR 7288 – CNRS – Aix Marseille Université

À ce jour, les traitements existants pour la maladie de Parkinson (MP) agissent sur la diminution des symptômes de la maladie, mais sont sans effet sur la dégénérescence progressive des neurones. Au cours des dernières années, la thérapie cellulaire est apparue comme un espoir majeur dans le traitement de la MP, notamment grâce aux recherches sur les cellules souches qui visent à restaurer la perte des neurones dopaminergiques en les remplaçant par des cellules capables d’adopter ce phénotype dans le but de compenser leur dégénérescence sous-jacente et de prolonger l’espérance de vie des patients. Au sein de notre laboratoire, nous étudions comment les neurones dopaminergiques se forment et de quelle manière ils peuvent être efficacement utilisés dans le cadre d’une thérapie cellulaire de la MP. Pour cela, nous tirons avantage de nos récents résultats de recherche concernant la protéine Glypican4 (Gpc4), une protéine membranaire impliquée dans le contrôle de la croissance et des divisions cellulaires, grâce à sa capacité à orienter in vitro le destin des cellules souches embryonnaires (ES) de souris. Ainsi, nos travaux ont montré que la perte de fonction de Gpc4 dans les cellules ES permet de promouvoir leur différenciation cellulaire. Les cellules souches ainsi «orientées» ont ensuite été implantées dans le cerveau de rats parkinsoniens. Dans cet environnement propice, ces cellules souches se sont différenciées de manière très efficace en neurones dopaminergiques, et nous avons observé in vivo un effet bénéfique sur les capacités motrices des rats parkinsoniens. De plus, de façon surprenante, la perte de fonction de Gpc4 a permis d’empêcher un des effets secondaires indésirables majeurs de la transplantation cellulaire, c’est-à-dire, la formation de tumeurs. Les avancées récentes concernant la reprogrammation des cellules somatiques en cellules souches pluripotentes inductibles (iPSCs) promet de révolutionner la médicine régénérative, de par leurs propriétés similaires à celles des cellules ES et parce qu’elles constituent une alternative potentielle aux problèmes de rejets de greffe et d’éthiques liés à l’utilisation d’embryons humains et qui arrêtent actuellement leur application chez l’homme. Notre objectif est de démontrer que la modulation de la protéine Gpc4, dans les iPSCs humaines, permet de générer des neurones cliniquement pertinents pour le traitement de la MP.

Publications associées au projet :
• Reducing Glypican-4 in ES Cells Improves Recovery in a Rat Model of Parkinson’s Disease by Increasing the Production of Dopaminergic Neurons and Decreasing Teratoma Formation (2014)
• Glypican 4 down-regulation in pluripotent stem cells as a potential strategy to improve differentiation and to impair tumorigenicity of cell transplants (2015)

Effet d’une thérapie en réalité virtuelle sur la peur de tomber dans la maladie de Parkinson

29 500 € – David GRABLI

Centre émotion, CNRS – IHU-A-ICM, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris

Les troubles de la marche et de l’équilibre constituent un facteur majeur de handicap et d’altération de la qualité de vie dans la maladie de Parkinson. Ils sont à l’origine de modifications comportementales avec en particulier l’apparition d’une peur de tomber qui contribue à restreindre la locomotion et l’autonomie dans la vie quotidienne. Hormis la rééducation, il n’existe aucun traitement médicamenteux efficace sur les perturbations de la marche de la maladie de Parkinson lorsqu’ils sont résistants aux agents dopaminergiques. De manière à élargir l’arsenal thérapeutique dans ce contexte et à cibler spécifiquement la peur de tomber, nous proposons de tester l’efficacité d’une thérapie au cours de laquelle les sujets seront soumis à des déplacements simulés, en parfaite sécurité dans un environnement virtuel. La thérapie sera complétée par des jeux informatiques en réalité enrichie permettant d’exercer les capacités de coordination motrice. De manière à écarter la possibilité d’un effet non spécifique, la remédiation en réalité virtuelle sera comparée à une prise en charge non spécifique (psychothérapie de soutien). Des évaluations quantifiées de la peur de tomber, des signes parkinsoniens et des performances de marche seront réalisées avant le début de la thérapie, à la fin des séances et un mois plus tard. Selon notre hypothèse, la remédiation en réalité devrait améliorer de manière durable la peur de tomber et ainsi faciliter la marche. Cette thérapie pourrait constituer une approche pertinente pour la prise en charge des troubles de l’équilibre et de la marche de la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :

Caractérisation d’une nouvelle voie régulant l’expression de l’ α-synucléine

30 000 € – Irène LASSOT

Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (UMR5535), CNRS, Montpellier

La recherche scientifique a montré qu’une des causes de la maladie de Parkinson est l’accumulation d’une protéine, l’α-synucléine, dans un certain type de neurones. Lorsque ces neurones produisent cette protéine en quantités trop élevées, ils meurent et leur perte entraîne un dysfonctionnement du cerveau qui est responsable des symptômes observés lors de la maladie. Cependant, les raisons de cette production excessive d’α-synucléine sont encore mal connues. Nous avons identifié trois protéines, ZSCAN21, TRIM17 et TRIM41 qui, en interagissant les unes avec les autres, pourraient jouer un rôle important dans la régulation de la production d’α-synucléine. Nos premiers résultats nous laissent penser que TRIM17 empêcherait TRIM41 d’entraîner la destruction de ZSCAN21 qui est connu pour augmenter la production d’α-synucléine. Par ailleurs, nous avons trouvé des formes mutées de ces protéines chez les patients atteints de formes héréditaires de la maladie de Parkinson. Nous voudrions comprendre exactement comment ces protéines agissent, et déterminer si elles jouent vraiment un rôle dans la production pathologique d’α-synucléine, ce qui n’a encore jamais été étudié. En outre, nous voulons étudier les conséquences des mutations identifiées chez les patients sur la fonction de ces protéines et déterminer si ces modifications sont responsables de la maladie. Pour cela, nous utiliserons des cellules et des neurones en culture dans des boîtes, et des échantillons de patients atteints de la maladie de Parkinson. Si nos résultats confirment que les modifications de ZSCAN21, de TRIM17 et de TRIM41 jouent effectivement un rôle important dans la maladie de Parkinson, notre étude pourrait servir de base à l’élaboration de nouveaux médicaments. L’objectif de ces traitements serait alors d’agir sur ces protéines, pour maintenir la production d’α-synucléine à son niveau normal, afin d’empêcher la mort des neurones responsable de la maladie.

Publications associées au projet :

Tractographie translationnelle du faisceau nigro-strié chez un modèle murin de la maladie de Parkinson par biomarqueurs IRM et validation histologique

30 000 € – Stéphane LEHERICY

ICM, Centre de NeuroImagerie de Recherche (CENIR), Paris

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative majeure chez les personnes âgées affectant 150 000 patients en France. Elle est caractérisée par une dégénérescence massive des neurones dopaminergiques dans un noyau du système nerveux qui participe au contrôle de la motricité, la « substance noire », et plus particulièrement dans la partie appelée « pars compacta », dont les neurones se projettent vers le striatum. Cette dégénérescence aboutit au diagnostic clinique lorsque déjà 50% de ces neurones sont détruits. Le développement de biomarqueurs non-invasifs par imagerie pourrait jouer un rôle important dans la maladie de Parkinson pour l’évaluation des lésions, le suivi de la progression et l’évaluation de nouvelles thérapeutiques. Dans ce contexte, les modèles animaux ont un rôle critique pour le développement de ces biomarqueurs. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) offre de multiples possibilités pour l’étude des altérations pathologiques du cerveau. Notamment, l’IRM de diffusion permet de quantifier les anomalies structurelles des fibres nerveuses et l’IRM fonctionnelle (IRMf) de repos permet d’étudier les réseaux de connectivité fonctionnelle du cerveau au repos. Notre but principal est d’évaluer la dégénérescence neuronale dans le faisceau nigro-strié chez un modèle de rat communément utilisé de la maladie de Parkinson avec des biomarqueurs d’IRM que nous validerons histologiquement. Cette dégénérescence sera évaluée au cours du temps afin de suivre l’évolution des lésions et les résultats obtenus par les méthodes d’IRM seront corrélés aux résultats obtenus par histologie afin de déterminer les corrélats neuronaux des biomarqueurs d’imagerie. Nous espérons ainsi valider ces marqueurs chez notre modèle murin dans le but de les utiliser chez les patients Parkinsoniens dans un futur proche.

Publications associées au projet :

Assessing the disease contribution of brain infiltrating monocytes and perivascular macrophages in mouse models of Parkinson’s disease

30 000 € – Christian LOBSIGER

CRICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Inserm, Paris

La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurologique qui se manifeste par des symptômes moteurs qui résultent d’une perte des neurones dopaminergiques. En marge de cette mort neuronale, une réaction inflammatoire cérébrale potentiellement toxique pour les neurones se développe au cours de la MP. Notre objectif est de comprendre la façon dont cette réaction inflammatoire se met en place afin de la mieux moduler. Au cours d’études antérieures, nous avons observé qu’une population particulière de globules blancs sanguines, les lymphocytes T, était présente en grand nombre dans le cerveau autopsié des patients parkinsoniens. Par ailleurs, nous avons montré que ces cellules, qui sont normalement exclues du cerveau, contribuent à l’inflammation cérébrale et à la dégénérescence neuronale. Ces résultats pionniers soulignent l’importance des interactions entre le cerveau malade et le système immunitaire au cours de la MP. L’objectif de notre programme de recherche est d’étendre cette observation à d’autres populations de globules blancs circulants et en particulier les monocytes afin d’évaluer l’étendue des communications neuro-immunitaires ainsi que leur contribution dans la MP. Nous espérons que les résultats obtenus permettront de mieux comprendre la mise en place et la régulation de l’inflammation cérébrale dans la MP ce qui est une condition préalable au développement de stratégies thérapeutiques ciblées et efficaces.

Publications associées au projet :

Contribution du cervelet aux anomalies fonctionnelles dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Daniela POPA

CRICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Institut de Biologie de l’Ecole Normale Supérieure, Section Neuroscience, Paris

La maladie de Parkinson est causée par une neurodégénérescence dopaminergique dans les ganglions de la base, l’une des deux grandes structures sous-corticales qui contrôlent le cortex moteur. L’autre grande structure est le cervelet qui est connu pour son rôle dans l’ajustement des réflexes et le contrôle précis de séquences motrices. Un nombre croissant d’études montre son implication dans certains troubles moteurs de la maladie de Parkinson. L’objectif de notre projet est de mieux comprendre le rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson. Nos résultats préliminaires montrent une inversion de l’action normale du cervelet sur le cortex cérébral dans un modèle animal de la maladie. Ce changement pourrait constituer un mécanisme compensatoire naturel des symptômes moteurs, comme les problèmes d’initiation de la marche et de démarche, ou au contraire une cause d’aggravation des symptômes. Afin d’analyser la contribution du cervelet à la pathophysiologie de la maladie de Parkinson nous utiliserons un modèle animal de la maladie et combinerons des enregistrements électrophysiologiques avec des mesures comportementales pour examiner l’impact de manipulations de l’activité dans le cervelet. Nous tirerons parti de techniques innovantes de stimulations neuronales et de mesure du mouvement déjà mise en place ou en cours de validation au sein du laboratoire. Ce travail devrait permettre d’évaluer le potentiel du cervelet comme cible thérapeutique dans la maladie.

Publications associées au projet :

Grand Appel d’Offres (GAO) 2013

Longitudinal follow-up of basal ganglion iron amount by MRI : a biomarker of Parkinson’s disease progression

200 000 € – David DURIF

Clermond Ferrand

Depuis sa première realisation par le groupe de Grenoble, la stimulation cérébrale profonde (SCP) est devenue une stratégie pivot dans le traitement de la maladie de Parkinson (MP). Bien qu’un consensus global sur les critères d’esxclusions (e.g. démence, chute, troubles psychiatriques) existe, les critères d’inclusions demeurent larges et les indications dépendent largement de l’expérience des neurologues dans les différents centres. Il est donc possible qu’un patient initialement exclu puisse tout de même bénéficier du traitement. Inversement certains patients présenteraient un rapport risque/bénéfice défavorable à long terme suite à une mauvaise sélection.
En se basant sur une étude prospective à grande échelle, multicentrique et nationale, le projet se propose de déterminer les facteurs pré-operatoires qui permettraient de prédire le pronostic (en terme de qualité de la vie) de la SCP à 1, 3 et 5 ans. Les facteurs ainsi identifies, combinés aux résultats obtenus à partir d’études cliniques randomisées, pourraient permettre d’affiner les critères de sélection et ainsi améliorer le rapport risqué/bénéfice. L’inclusion de nouveaux paramètres (paramètres cliniques, neuropsychologiques, imagerie cérébrale, biomarqueurs tels que les variants génétiques de systèmes dopaminergiques et glutamatergiques) pourraient renforcer l’arbre de décision. Bien que l’expérience clinique demeure fondamentale, l’établissement d’indications personnalisées apporterait une sécurité supplémentaire aux patients et aux neurologues. Ce projet permettra donc une harmonisation et un contrôle de la qualité du traitement SCP au niveau national.
Le projet permettra également d’établir une ample base de données comme support de toutes analyses ultérieures non seulement pour le traitement par stimulation du noyau subthalamique mais aussi pour d’autres traitements (stimulation du pallidus, pompe apomorphine, duodopa) ou des projets de physiopathologie. La France a une position unique pour ce genre de projet au vue (i) de sa longue expérience de la SCP, (ii) du grand nombre de centres spécialisés au niveau national, (iii) la logistique et la communication développées grâce aux réseaux français STIM et NS-Park CIC et (iv) l’existence d’outils d’informations (e-CRF B@BEL à Rennes, le centre IRM à CATI, l’atlas IRM 3D à l’ APHP et le BRCs à Paris et Lille).
Ce projet sera donc bénéfique pour les patients et les cliniciens et facilitera la prise de décisions. Les résultats nous permettrons de quantifier une amélioration de la qualité de la vie à long terme et permettra une harmonisation des évaluations au niveau national. L’objectif global du projet est donc la mise en place d’une approche personnalisée du traitement particulièrement importante lors de la SCP, une option thérapeutique pour laquelle une sélection rigoureuse est fondamentale à l’obtention d’un bénéfice thérapeutique permettant de réduire le poids de la maladie.

Publications associées au projet :

 

2012

Bourses 2012

Altération des plasticités synaptiques dépendantes des endocannabinoides dans un modèle de la maladie de Parkinson

23 372 € – Yihui CUI

Bourse 4ème année doctorat – 9 mois
Collège de France, Inserm U1050, Paris

Les ganglions de la base sont impliqués dans la planification et l’apprentissage de comportements dirigés vers un but. Ces fonctions sont sous-tendues principalement par des changements d’efficacité synaptique. Ces mécanismes sont fortement altérés lors de la maladie de Parkinson conduisant à des déficits moteurs mais aussi cognitifs. On s’intéressera ici à une nouvelle forme de plasticité que nous venons de mettre en évidence: une potentialisation à long-terme (LTP) dépendante des endocannabinoides et induite par un très faible nombre de stimuli. Il s’agirait du substrat cellulaire de l’encodage de l’apprentissage dit rapide («fast learning» ou «fast mapping»). Nos résultats préliminaires montrent que le blocage des récepteurs dopaminergiques empêche l’induction de cette plasticité. Nous étudierons si dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson cette LTP peut être induite et si des agonistes dopaminergiques ou cannabinoïdes sont capables de rétablir l’induction de cette LTP dépendante des endocannabinoïdes. Les résultats de ce projet pourraient permettre l’identification d’une nouvelle cible thérapeutique visant à minimiser les troubles cognitifs.

Publications associées au projet :
• Endocannabinoids mediate bidirectional striatal spike-timing dependent plasticity (2015)
• Endocannabinoid dynamics gate spike-timing dependent depression and potentiation. (2016)

Regulation of dopaminergic neuron generation in the mouse forebrain

23 133 € – Philippe FOLLERT

Bourse 4ème année doctorat – 7 mois
IBDML, UMR6216-CNRS, Marseille
La neurogenèse adulte du bulbe olfactif est un système particulièrement pertinent pour l’étude des cellules souches neurales et soulève des possibilités nouvelles pour la thérapie cellulaire notamment dans le contexte de la maladie de Parkinson. Cette maladie est caractérisée par la perte de neurones dopaminergiques. La capacité du cerveau de générer de nouveaux neurones ouvre la perspective de pouvoir diriger le devenir de ces neurones en particulier vers un phénotype dopaminergique en vue d’un traitement de la maladie de Parkinson. Mon projet consiste à analyser les mécanismes génétiques qui contrôlent la détermination des neurones dopaminergiques en testant la fonction de certains gènes directement in vivo dans le cerveau de souris par une approche fonctionnelle unique développée dans le laboratoire. En parallèle et en collaboration avec d’autres membres de l’équipe, j’étudie la régulation de gènes impliqués dans la génération des neurones dopaminergiques par des microARNs qui sont de petits ARNs régulateurs. Dans ce contexte, mes travaux actuels se concentrent sur le gène Gli3 qui code pour un facteur de transcription et son rôle dans la génération des neurones dopaminergiques du bulbe olfactif.
Ces travaux permettront d’accroitre les connaissances sur la régulation moléculaire de la neurogenèse adulte et par conséquence l’utilisation des cellules souches de ce système en thérapie cellulaire.
Publications associées au projet :

Rôle du noyau subthalamique dans la prise de décision : vers une meilleure anticipation des effets de la stimulation à haute fréquence du NST chez le patient parkinsonien

23 269 € – Julie MEFFRE

Bourse 4ème année doctorat – 6 mois
Institut Neuroscience la Timone, UMR7289 CNRS, Marseille
La maladie de Parkinson étant liée à une insuffisance en dopamine dans le cerveau, les traitements médicamenteux ont pour visée un renforcement ou remplacement de cette dopamine déficiente. Cependant, après quelques années de traitement, une diminution des effets antiparkinsoniens apparaît, pouvant être accompagné d’effets secondaires. Depuis la fin des années 90, une nouvelle approche thérapeutique a été développée. Basée sur la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST), cette technique induit une amélioration spectaculaire de l’état moteur des patients. Néanmoins, la SHF du NST peut avoir des conséquences sur la prise de décision chez le patient parkinsonien stimulé. Des effets secondaires cognitifs ont en effet été observés, certains patients montrant des réactions impulsives face à une décision conflictuelle. Notre projet a donc pour objectif d’améliorer la compréhension du rôle du NST dans les processus décisionnels et des conséquences de la SHF sur la prise de décision. Nous enregistrerons l’activité des neurones du NST de rats réalisant une tâche comportementale permettant de mesurer la prise de décision. La même étude chez un modèle de rats parkinsoniens, nous permettant également d’évaluer l’influence du système dopaminergique (déficient dans le modèle de rats parkinsoniens). D’autre part, nous testerons en parallèle l’effet de la SHF du NST sur la même tâche comportementale chez des rats intacts et des rats parkinsoniens.

Publications associées au projet :

Interaction of α-synuclein with neuronal plasma membranes – Role of their physical properties in Parkinson’s Disease

22 810 € – Francois QUEMENEUR

Bourse 4ème année doctorat – 5.5 mois
Centre de recherche de l’Institut Marie Curie, Paris
Comprendre le développement de la maladie de Parkinson et sa propagation dans le système nerveux central est une étape nécessaire pour proposer de nouvelles approches thérapeutiques afin de ralentir ou d’arrêter la dégénérescence. Il a été montré que l’α-synucléine (une protéine présente dans tous les neurones sains) est une protéine clé de la maladie de Parkinson. L’α-synucléine forme des agrégats qui en s’accumulant induisent un dysfonctionnement des neurones et éventuellement leur mort. Une hypothèse récente propose que la maladie de Parkinson puisse se propager grâce à la libération de ces agrégats dans le système nerveux central qui infecteraient des neurones sains. Les mécanismes de ce type de propagation de type « prion » restent cependant incompris à ce jour.
Notre étude propose tout d’abord d’étudier comment les agrégats d’α-synucléine sont formés puis d’expliquer comment les propriétés physiques et chimiques de la membrane plasmique des neurones contrôlent l’entrée de ces agrégats dans les cellules saines. Nous allons étudier l’interaction de cette protéine avec des « blebs » de neurones. Ces objets sont des vésicules de quelques micromètres de diamètre formées de la membrane plasmique des neurones qui ne contiennent ni les compartiments internes de la cellule ni cytosquelette. Ce sont des objets simples qui ont la même composition de membrane plasmique que les neurones, mais pour lesquels il est facile de contrôler les paramètres physiques tels que la forme, à l’inverse des neurones vivants.
Nous étudierons comment la courbure de la membrane influence l’adsorption de l’α-synucléine et son agrégation et étudierons l’internalisation dans les blebs. Enfin nous comparerons nos résultats avec ceux obtenus par nos collaborateurs biologistes sur des neurones vivants pour proposer un mécanisme expliquant la propagation de l’infection. Nous espérons que cette étude suggèrera des pistes pour de nouvelles approches thérapeutiques permettant de ralentir voire d’arrêter la dégénérescence neuronale à des stades précoces de la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :

Exploration de l’effet de la déficience en Parkine sur les voies de dégradation dépendantes de l’autophagie et du protéasome chez les souris hA30Pa-syn

22 575 € – Amandine ROUX

Bourse 4ème année doctorat – 9 mois
Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Paris 6
La Maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par l’accumulation anormale de la protéine -synucléine au sein d’inclusions nommées corps de Lewy (CL). Dans une forme familiale de la MP, la fonction d’une autre protéine, appelée Parkine et impliquée dans les voies de dégradation de constituants cellulaires, est perdue.
De nombreux modèles d’étude ont été générés chez la souris dans le but de mieux comprendre les processus pathologiques en jeu dans la Maladie de Parkinson. Le modèle de souris hA30Pα-syn développe une maladie neurodégénérative liée à l’âge, et présente dépôts protéiques contenant l’-synucleine similaire au corps de Lewy. Ce modèle est utilisé pour évaluer l’importance de la Parkine, une protéine impliquée dans les voies de dégradation de constituants cellulaires responsable d’une forme familiale de la MP, dans la dégradation de l’-synucleine
Des travaux préliminaires du laboratoire réalisés ont montré que la déficience en Parkine retarde l’apparition de la maladie dans le modèle hA30Pα-syn, suggérant un effet bénéfique de cette déficience. En étudiant la composition et la structure des dépôts protéiques chez la souris hA30Pα-syn, mes premiers résultats montrent qu’au stade terminal de la maladie les caractéristiques des dépôts sont similaires en présence et en absence de Parkine.
Afin de comprendre comment la déficience en Parkine retarde la manifestation de la maladie chez la souris hA30Pα-syn, notre projet étudiera l’état d’activation des voies de dégradation de protéines cellulaires, dans l’hypothèse qu’elles pourraient être stimulées pour compenser l’absence de Parkine. J’ai déjà généré les groupes de souris nécessaires à cette étude, et les ai suivis tout au long du développement de leur maladie. Ces animaux sont maintenant disponibles à l’étude des voies de dégradation. L’aboutissement de ce projet permettra de mieux comprendre la relation entre deux protéines clés dans la physiopathologie de la MP qui sont soupçonnées agir ensemble dans le processus pathologique conduisant à la mort des neurones.

Publications associées au projet :
• Parkin depletion delays motor decline dose-dependently without overtly affecting neuropathology in α-synuclein transgenic mice (2013)

Subventions 2012

Etude des bases cérébrales des hallucinations visuelles dans la maladie de
Parkinson : approches “état” et “trait”

30 000 € – Kathy DUJARDIN

CHRU Lille, Lille

Les hallucinations visuelles (HV) sont une des manifestations psychiatriques de la maladie de Parkinson (MP). Leur impact est considérable puisqu’elles représentent la première cause d’institutionnalisation des patients parkinsoniens. Les mécanismes sous-jacents restent largement méconnus. Ce projet vise à identifier en IRM fonctionnelle (IRMf) (1) les réseaux neuronaux impliqués dans l’émergence des HV dans la MP, en utilisant une procédure innovante de capture de symptômes, (2) les réseaux neuronaux impliqués dans l’accès à la conscience de l’information visuelle chez les patients parkinsoniens avec HV. Quatre-vingts sujets participeront à l’étude (20 patients MP sans HV, 20 avec HV modérées, 20 avec HV sévères, 20 témoins sains appariés). Une IRMf sera réalisée au repos et lors de la réalisation d’une tâche de détection d’un stimulus visuel.
L’IRMf réalisée au repos chez les patients avec HV sévères fournira des données uniques sur les réseaux cérébraux activés et désactivés au moment de l’épisode hallucinatoire. Celle réalisée lors de la tâche de détection d’un stimulus visuel permettra de déterminer si la MP entraine une modification d’accès à la conscience de l’information visuelle par modification des seuils de perception et si la susceptibilité aux HV amplifie ce phénomène.
Publications associées au projet :

Troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson : modélisation, identification de facteurs prédictifs et des mécanismes Physiopathologiques

26 954 € – Pierre Olivier FERNAGUT

Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR5293, Bordeaux

Les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrent de nombreux symptômes dits «non-moteurs», qui sont autant invalidant que les troubles du mouvement. Parmi ces symptômes, les troubles du contrôle des impulsions induits par les traitements dopaminergiques ont des effets dévastateurs sur la vie des patients en «modifiant» leur personnalité. Ils affectent jusqu’à 15% des patients et sont caractérisés par des comportements compulsifs tels que jeux d’argents, achats excessifs et irraisonnés, développements de manies, collectionnite, hypersexualité, obsessions, etc… Si l’arrêt du traitement résout en général le problème, les symptômes moteurs ne sont alors plus améliorés.
Aucun traitement de ces symptômes non-moteurs n’est disponible à ce jour. Ce projet a pour but d’identifier les causes des troubles du contrôle des impulsions induits par les traitements dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson. L’effet des différents traitements dopaminergiques sur le contrôle des impulsions sera déterminé dans un modèle expérimental de maladie de Parkinson chez le rat afin de pouvoir par la suite déterminer les mécanismes neurobiologiques impliqués. Ces travaux permettront de mieux comprendre l’origine de ces effets secondaires non moteurs pour ensuite développer des stratégies thérapeutiques capables de prévenir leurs manifestations.

Publications associées au projet :
• Multi-facetted impulsivity following nigral degeneration and dopamine replacement therapy (2016)

Greffe intranigrale versus intrastriatale de neurones dopaminergique issues de cellules souches dans un modèle animal de la maladie de Parkinson : Comparaison neuroanatomique et fonctionnelle

30 000 € – Afsaneh GAILLARD

LNEC, INSERM U1084, Poitiers.

Les traitements pharmacologiques à long terme dans la maladie de Parkinson aboutissent à une baisse progressive de leur efficacité et à des effets secondaires indésirables. D’autres approches ont ainsi été développées dont les transplantations de cellules embryonnaires dans le striatum, structure cible des neurones à dopamine qui dégénèrent au sein de la substance noire compacte. À ce jour, plus de 400 patients dans le monde ont déjà bénéficié de cette procédure. Néanmoins, le traitement par greffes de cellules embryonnaires dans la maladie de Parkinson soulève plusieurs problèmes. Des études supplémentaires sont donc nécessaires afin d’améliorer la procédure de transplantation et permettre son développement à plus large échelle.
Nous avons montré, dans un modèle animal de la maladie de Parkinson, qu’il est possible de transplanter directement dans la structure lésée, la substance noire, et que les neurones transplantés atteignent leur cible striatale, rétablissent partiellement les niveaux de dopamine manquants, et corrigent les déficits moteurs observés après la lésion. L’intégration du greffon dans son site naturel, et non dans la structure cible offre de nombreux avantages dont le rétablissement de la physiologie du système et la réparation du circuit nerveux endommagé.
Notre projet vise à évaluer la fonctionnalité des neurones greffés par des tests comportementaux et par des techniques de neuro-anatomie fonctionnelle. Sur le plan de la santé publique, notre projet ouvre la possibilité de réparation de structures lésées et le rétablissement d’une connectivité plus proche de la normale du cerveau adulte. A plus long terme, nos résultats pourraient ouvrir la voie vers des axes de recherche dans un modèle primate de la maladie de Parkinson avant d’envisager une éventuelle application chez l’homme.

Publications associées au projet :

Inclinaisons posturales latérales de la maladie de Parkinson : Rôle des ganglions de la base

27 900 € – Paul KRACK

Unité Troubles du Mouvement, CHU Grenoble,

Les troubles de la posture font partie des symptômes les plus invalidants de la Maladie de Parkinson (MP) mais leur prise en charge reste limitée, en particulier parce que leurs causes restent mal connues. En effet, très peu d’études s’y sont intéressées, notamment dans le cas des inclinaisons latérales du tronc, également nommées «syndrome de Pise». La posture est régulée par trois systèmes sensoriels (visuel, proprioceptif et vestibulaire) dont les informations sont intégrées à différents niveaux du système nerveux (tronc cérébral, ganglions de la base, thalamus, cortex). Des données chez le modèle animal et des observations montrant que le tronc penche généralement du côté le moins atteint de la maladie, et suggèrent qu’une asymétrie du fonctionnement des ganglions de la base pourrait contribuer à la genèse du syndrome de Pise.
La stimulation cérébrale profonde (SCP) des noyaux subthalamiques (qui appartiennent aux ganglions de la base) est un traitement de référence dans la MP. Chaque noyau contrôle essentiellement le tonus et la motricité de la moitié controlatérale du corps. En modulant, grâce à la stimulation, l’activité de ces noyaux dans la partie droite ou gauche du cerveau, il est possible d’augmenter ou de diminuer artificiellement l’asymétrie entre les deux noyaux. Cette étude se propose donc de tester l’hypothèse du rôle des ganglions de la base dans les asymétries posturales en manipulant l’activité des noyaux subthalamiques grâce à la SCP.
Nous comparerons l’incidence de la modulation de la stimulation des noyaux subthalamiques (stimulation droite, gauche, ou symétrique) sur la déviation posturale, la perception de la verticale et la perception de l’axe longitudinal du corps.

Publications associées au projet :
• The pathogenesis of Pisa syndrome in Parkinson’s disease (2014)

Diffusion de la maladie de Parkinson : description et étude physiopathologique de l’atteinte du système nerveux autonome

30 000 € – Laurene LECLAIR

CIC 04, CHU Nantes,

Le retentissement au quotidien de la maladie de Parkinson est lié aux difficultés de motricité bien connues mais également à d’autres symptômes dits « non moteurs », moins connus et moins visibles, tels que des chutes de tension artérielle au lever, une constipation importante, des difficultés de sommeil, des hallucinations ou encore des problèmes de raisonnement ou de mémoire. Afin de prendre en charge ces symptômes et de limiter leur impact sur la qualité de vie des personnes atteintes, il faut comprendre leurs mécanismes. De plus, l’étude de l’association de ces symptômes entre eux pourrait permettre de prédire l’évolution de la maladie de Parkinson. Les symptômes non moteurs pouvant précéder les signes permettant le diagnostic de la maladie de Parkinson, nous pourrions à terme évaluer le risque de développer une maladie de Parkinson devant une constipation, des comportements anormaux au cours du sommeil ou des problèmes de sudation.

Publications associées au projet :

• Structural alterations of the intestinal epithelial barrier in Parkinson’s disease (2015)
• REM sleepbehavior disorder is related to enteric neuropathology in Parkinson’s disease (2017)
• Cyclooxygenase 2 is upregulated in the gastrointestinal tract in Parkinson’s disease (2018)
• Heterogeneous pattern of autonomic dysfunction in Parkinson’s disease (2018)
• Colonic neuropathology is not associated with autoomic dysfunction in Parkison’s disease (2018)

 

Impact de la neurotransmission excitatrice cholinergique sur la survie des neurones dopaminergiques de la substantia nigra dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Patrick Michel

CRICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

La nicotine, l’un des alcaloïdes majeurs de la plante de tabac, exerce un effet protecteur vis-à-vis des neurones du tronc cérébral qui sont vulnérables dans la maladie de Parkinson. Ces neurones produisent la dopamine, un neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans le contrôle moteur volontaire qui est défaillant chez les malades. De tels effets protecteurs s’observent dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson et aussi vraisemblablement chez l’homme puisque les fumeurs de tabac de cigarette présentent un risque fortement réduit de développer cette pathologie. Dans ce projet, nous nous proposons d’explorer plus en avant les mécanismes expliquant les effets protecteurs de la NIC, en utilisant des modèles cellulaires et animaux qui reproduisent fidèlement la perte neuronale dopaminergique. D’autre part, nous souhaitons tester l’hypothèse selon laquelle la nicotine compense chez le fumeur, l’action d’une molécule chimique endogène l’acétylcholine qui fait aussi défaut dans le tronc cérébral des sujets parkinsoniens, probablement parce que les neurones qui la produisent sont, tout comme les neurones qui fabriquent la dopamine, sensibles au processus dégénératif.

Publications associées au projet :
• Specific needs of dopamine neurons for stimulation in order to survive : implication for Parkinson’s disease (2013)
• The sleep lodulation peptide Orexin B protects midbrain dopmaine neurons from degeneration, alone or in cooperation with nicoltine (2015)
• Role of pedunculopontine cholinergic neurons in the vulnerability of nigral dopaminergic neurons in Parkinson’s disease (2016)

Impact of LEXIcality modulation on motor-language interface in PARKinson’s Disease (LEXIPARK)

19 960 € – Serge PINTO

Laboratoire Parole et Langage (LPL), UMR 7309, CNRS, Aix-Marseille Université, Aix en Provence

Les troubles de la parole, aussi appelés «dysarthrie» et les troubles de l’écriture, la «micrographie», font souvent partie des symptômes de la maladie de Parkinson (MP). Ils représentent un facteur majeur de handicap aggravant la communication compromettant au quotidien la vie relationnelle, sociale, professionnelle et familiale du patient. Les troubles de la parole et de l’écriture sont traditionnellement étudiés sous leurs abords moteurs ; notre étude cherche à mettre en évidence l’existence d’éventuelles altérations linguistiques, non-motrices, impactant les productions orales et écrites. Nous proposons trois expérimentations à réaliser chez 36 patients parkinsoniens (avec et sans traitement dopaminergique) et 72 sujets contrôles (36 sujets appariés en âge avec les patients, 36 sujets plus jeunes). Nous faisons l’hypothèse d’observer chez les patients des déficits de performance dans les tâches de parole et d’écriture. Nous cherchons à démontrer un déficit langagier perturbant, en amont de leurs réalisations, la parole et l’écriture. Les troubles de la communication sont relativement peu explorés de cette manière dans la MP, et de ce fait, les résultats de ce projet sont importants, tant d’un point de vue de la recherche fondamentale que d’un point de vue clinique.

Publications associées au projet :
• The Dysarthria impact profile : a preliminary French experience with Parkinson’s disease (2013)
• From microphagia to Parkinson’s disease dysgraphia (2014)

Régulation des réponses immunitaires dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Sheela VYAS

Université Pierre et Marie Curie, INSERM U 1130, CNRS UMR 8246, UPMC UM 119, Paris

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la dégénérescence des neurones dans une région cérébrale appelée substance noire conduisant à une baisse de la production de dopamine. Les traitements actuels ne font que pallier le manque en dopamine, ce qui devient souvent problématique à long terme. Le défi posé est de comprendre les mécanismes à l’origine de la perte des neurones dopaminergiques pour développer de nouvelles approches thérapeutiques visant à ralentir la progression de la maladie. Dans cette optique, une des questions clés est de savoir si les neurones dopaminergiques dégénèrent d’une manière autonome ou si leur mort est provoquée par des signaux externes. De nombreuses données obtenues au cours des dernières années montrent que le système immunitaire pourrait être impliqué dans la mort des neurones dopaminergiques. Les cellules microgliales (les macrophages du cerveau) et astrogliales (impliquées dans le soutien structurel et fonctionnel des neurones) une fois activés déclenchent la réponse immunitaire innée et par la réaction inflammatoire sont des acteurs importants dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Nous cherchons à comprendre comment les réponses immunitaires dans ces cellules sont régulées, afin de pouvoir agir sur les mécanismes responsables de la perte des neurones dopaminergiques. Nos travaux récents ont porté sur les relations entre les cellules microgliales et des hormones libérées en cas de stress, les glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes ont des actions multiples et, en particulier, ils possèdent des activités anti-inflammatoires en régulant les réponses immunitaires et agissent sur des récepteurs spécifiques (GR) localisés dans diverses régions de l’organisme incluant le cerveau. Nos résultats ont montré un rôle crucial de cette hormone et son récepteur dans la MP et suggèrent que le dysfonctionnement du GR provoquerait une augmentation de la réponse inflammatoire et contribuerait ainsi à la perte des neurones dopaminergiques dans la MP. A la suite de ce travail, nos objectifs sont: a) Identifier les cibles du GR dans les cellules microgliales qui causeraient leur maintien dans un état d’activation chronique dans la MP ; b) Préciser les fonctions du GR dans les cellules gliales pendant la dégénérescence des neurones dopaminergiques ; c) Etudier les rôles du GR dans les astroglies en utilisant les souris invalidées de manière conditionnelle le gène du GR. Grâce à ce travail, nous espérons approfondir notre compréhension des processus inflammatoires chroniques impliqués dans l’évolution de la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :
• Inflammation in Parkinson’s disease: role of glucocorticoids (2015)
• Chronic Stress and Glucocorticoids: From Neuronal Plasticity to Neurodegeneration (2016)

Grand Appel d’Offres (GAO) 2012

Study of factors that are predictive of the treatment outcome (quality of life) for subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease (PREDI-STIM)

228 000 € – David DEVOS

CHU Lille, Lille

Depuis sa première réalisation par le groupe de Grenoble, la stimulation cérébrale profonde (SCP) est devenue une stratégie pivot dans le traitement de la maladie de Parkinson (MP). Bien qu’un consensus global sur les critères exclusions (e.g. démence, chute, troubles psychiatriques) existe, les critères d’inclusions demeurent larges et les indications dépendent largement de l’expérience des neurologues des différents centres. Il arrive donc qu’un patient initialement exclu puisse tout de même bénéficier du traitement. Inversement certains patients présenteraient à long terme un rapport risque/bénéfice défavorable suite à une mauvaise sélection.
En se basant sur une étude prospective à grande échelle, multicentrique et nationale, le projet se propose de déterminer les facteurs pré-opératoires qui permettraient de prédire le pronostic (en terme de qualité de la vie) de la SCP à 1, 3 et 5 ans. Les facteurs ainsi identifiés, combinés aux résultats obtenus à partir d’études cliniques randomisées, pourraient permettre d’affiner les critères de sélection et ainsi améliorer le rapport risque/bénéfice. L’inclusion de nouveaux paramètres (paramètres cliniques, neuropsychologiques, imagerie cérébrale, biomarqueurs tels que les variants génétiques de systèmes dopaminergiques et glutamatergiques) permettraient de renforcer l’arbre de décision. Bien que l’expérience clinique demeure fondamentale, l’établissement d’indications personnalisées apporterait une sécurité supplémentaire aux patients et aux neurologues. Ce projet permettra donc une harmonisation et un contrôle de la qualité du traitement SCP au niveau national.
Le projet permettra également d’établir une ample base de données qui représenterait un support pour toutes analyses ultérieures non seulement pour le traitement par stimulation du noyau subthalamique mais aussi pour d’autres traitements (stimulation du pallidus, pompe apomorphine, duodopa) ou des projets de physiopathologie.
La France a une position unique pour ce genre de projet au vue (i) de sa longue expérience de la SCP, (ii) du grand nombre de centres spécialisés au niveau national, (iii) de la logistique et la communication développées grâce aux réseaux français STIM et NS-Park CIC et (iv) de l’existence d’outils d’informations (e-CRF B@BEL à Rennes, le centre IRM à CATI, l’atlas IRM 3D à l’ APHP et le BRCs à Paris et Lille).
Ce projet sera donc bénéfique pour les patients et les cliniciens et facilitera la prise de décisions. Les résultats nous permettrons de quantifier une amélioration de la qualité de la vie à long terme et permettra une harmonisation des évaluations au niveau national. L’objectif global du projet est donc la mise en place d’une approche personnalisée du traitement particulièrement importante lors de la SCP, une option thérapeutique pour laquelle une sélection rigoureuse est fondamentale à l’obtention d’un bénéfice thérapeutique permettant de réduire le poids de la maladie.

Publications associées au projet :

2011

Bourses 2011

Caractéristiques des propriétés éléctrophysiologiques et du rôle dans le comportement moteur des neurones du Globus Pallidus exprimant la parvalbumine – Approche par optogénétique

21 170€ – Azzedine ABDI

Bourse 4ème année doctorat – 8 mois
Instituts des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, Bordeaux

La maladie de Parkinson a pour origine la dégénérescence d’une région spécifique du cerveau, la substance noire compacte, dont les neurones communiquent avec le reste du cerveau grâce à un neurotransmetteur, la dopamine. Les troubles du mouvement découlent ainsi du manque de dopamine dans le cerveau et s’accompagnent du dysfonctionnement d’un réseau neuronal, les ganglions de la base auquel appartient le globus pallidus (GP). Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, l’activité des neurones du GP est modifiée, ils deviennent hypoactifs L’origine des modifications dans le GP est inconnue ; pour avancer les connaissances, nous proposons de travailler sur un modèle simplifié in vitro chez la souris. Nous appliquerons une approche innovante, l’optogénétique. Cette technique permet de contrôler le niveau d’activité des neurones grâce à des flashs de lumière laser. Ceci nous permettra donc de contrôler l’activité des neurones du GP pour étudier leurs propriétés in vitro et en parallèle, de déterminer leur rôle dans les troubles moteurs de la maladie en réalisant des tests comportementaux in vivo. Les résultats obtenus pourraient déboucher sur le développement de stratégies thérapeutiques novatrices visant à corriger l’hypoactivité des neurones du GP et ainsi réduire les troubles du mouvement

Publications associées au projet :
• Prototypic and arkypallidal neurons in the dopamine-intact external globus pallidus (2015)
• Properties of neurons in External Globus Pallidus can support optimal action selection (2016)

Etude de l’impact de l’activité physique astrocytaire sur l’activité neuronale de la substance noire réticulée en condition physiologique et pathologique lors de la maladie de Parkinson

21 884 € – Elodie BARRAT

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm UMR 836, Grenoble

La maladie de Parkinson est une pathologie qui prend sa source dans les profondeurs du cerveau, au sein d’un circuit appelés ganglions de la base. Cette maladie résulte d’un manque de dopamine, substance neurochimique secrétée au sein des ganglions de la base. Le lien entre ces ganglions de la base et la volonté d’effectuer un mouvement se fait principalement par l’intermédiaire d’une structure appelée substance noire réticulée (SNr). C’est cette structure qui gère la pertinence ou non de l’information et sa transmission au cortex moteur. Une des conséquences du manque de dopamine est l’augmentation de l’activité de cette structure qui aboutit à un ralentissement du mouvement mais également qui laisse passer des informations non pertinentes. Durant de longues années, les scientifiques se sont intéressés aux neurones qui sont responsables de la transmission de l’influx nerveux et de la libération de divers agents neurochimiques. Cependant, à l’heure actuelle nous savons que d’autres cellules jouent des rôles importants dans le fonctionnement du cerveau : les cellules gliales. Les cellules gliales ont longtemps été considérées comme les cellules nourricières des neurones. Or, il s’avère qu’elles ont un rôle actif dans la transmission de l’information nerveuse en libérant des transmetteurs gliaux qui vont moduler l’information neuronale. Elles sont notamment très actives dans le maintien des équilibres entre des neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs. Cet équilibre est primordial au sein de la SNr. Dans ce projet, nous proposons d’étudier l’implication du partenaire glial dans la modulation de l’activité et de l’information neuronale transitant par la SNr. Notre hypothèse est que ces cellules gliales jouent un rôle majeur dans l’activité physiologique de la SNr mais également dans l’activité pathologique qui découle du manque de dopamine dans la maladie de Parkinson. Nous avons d’ores et déjà montré que ces cellules sont très actives au sein de la SNr mais nous ne connaissons pas encore l’impact de cette activité sur l’activité neuronale. Si nous déterminons plus précisément le rôle bénéfique et/ou délétère de ces cellules gliales, elles pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques avec pour objectif de renforcer l’efficacité des thérapeutiques actuelles, qu’elles soient pharmacologiques ou chirurgicales.

Publications associées au projet :
• Subthamamic Nucleus electrical stimulation modulates calcium activity of nigral astrocytes (2012)

Etude physiopathologique de la douleur dans la maladie de Parkinson et un autre syndrome parkinsonien : l’atrophie multi-systématisée

22 759 € – Estelle DELLAPINA

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
CHU Purpan, Inserm U825, Toulouse

La maladie de Parkinson est avant tout caractérisée par des symptômes moteurs. Mais les patients parkinsoniens souffrent également très fréquemment de sensations douloureuses et en particulier de douleurs dites neuropathiques, correspondant à des brûlures spontanées ou des fourmillements et qui pourraient être liées à une modification des mécanismes cérébraux qui permettent le traitement de l’information douloureuse. Les patients parkinsoniens présentent en effet un abaissement de leur seuil de douleur et une trop forte activité au niveau des régions cérébrales qui traitent l’information douloureuse. Dans la maladie de Parkinson, en plus de la dégénérescence caractéristique des neurones synthétisant la dopamine, à l’origine des symptômes moteurs, des atteintes d’autres systèmes de neurotransmission existent. C’est le cas du système noradrénergique dont on sait qu’il est impliqué dans la modulation de l’information douloureuse. Nous souhaitons tester dans cette étude une substance médicamenteuse, la duloxétine, qui agit par le biais de ce système noradrénergique, sur les seuils douloureux de patients Parkinsoniens pour déterminer si le système noradrénergique est impliqué dans l’apparition des douleurs neuropathiques chez ces patients. Les seuils douloureux seront déterminés de deux manières : par application de stimulations thermiques chaudes au niveau de la main d’une part et par application de stimulations électriques au niveau du membre inférieur et enregistrement de la réponse musculaire réflexe qui apparaît lors d’une stimulation douloureuse d’autre part. Les résultats de cette étude permettront de mieux caractériser les mécanismes qui sous-tendent l’apparition des douleurs chez ces patients et ainsi, à plus long terme de mettre en place des stratégies thérapeutiques plus adaptées.

Etude des réseaux neuronaux impliqués dans les troubles de la marche et le freezing dans la maladie de Parkinson

21 884 € – Audrey Maillet

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm UMR 836, Grenoble

Les troubles de la marche sont fréquents dans la maladie de Parkinson et dans la population âgée, constituant un problème majeur de santé publique. Les dysfonctionnements des systèmes neuronaux à l’origine de ces troubles sont mal connus. Des lésions corticales, notamment frontales, mais aussi des lésions du tronc cérébral ont été évoquées. Dans ce contexte, nous voulons mieux comprendre les circuits impliqués dans les troubles de la marche. Pour ce faire, nous étudions actuellement en TEP les modifications d’activité cérébrale de différentes régions cérébrales lors de tâches d’imagerie mentale de la marche chez un groupe de patients parkinsoniens sous traitement médicamenteux ou chirurgical (stimulation du noyau pédonculopontin (PPN)) et chez un groupe de sujets sains, pour comparaison. Les résultats obtenus à l’issue de l’étude devraient conduire à une amélioration de la prise en charge thérapeutique et chirurgicale des patients parkinsoniens, ainsi qu’à une meilleure connaissance des troubles de la marche dont souffre la population âgée.
Publications associées au projet :
• Imaging gait disorders in parkinsonism: a review (2012)

Rôle des neurones striatonigraux en situation normale et dans les pathologies impliquant les ganglions de la base : une approche transgénique

21 221 € – Delphine REVY

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut de Biologie du Développement de Marseille Luminy (IBDML), Marseille

Le striatum est une structure cérébrale qui a un rôle important dans le contrôle moteur et l’apprentissage mais aussi dans la motivation et l’addiction aux drogues. De par ces différents rôles, le striatum est donc impliqué dans plusieurs désordres moteurs tels que la Maladie de Parkinson, par exemple. L’objectif de mon travail de thèse est d’étudier le rôle d’une population particulière de neurones appartenant au striatum. En effet, plusieurs populations de neurones composent cette structure, mais il est suggéré que la modulation par la dopamine de cette population en particulier, serait impliquée dans l’apparition des effets secondaires moteurs observés chez les patients parkinsoniens suite à leur traitement chronique par la levodopa, mais aussi dans les effets addictifs de la cocaïne. Grâce à des souris transgéniques que nous avons fabriqué et qui nous permettent de détruire sélectivement cette population de neurones, nous souhaitons démontrer leur implication dans la maladie de Parkinson et dans l’addiction à la cocaïne afin d’ouvrir des pistes thérapeutiques potentielles dans le traitement de ces pathologies

Publications associées au projet :
• Cellular and Behavioral Outcomes of Dorsal Striatonigral Neuron Ablation: New Insights into Striatal Functions (2014)

Méthodes d’analyse pour caractériser les variants génétiques associés à la maladie de Parkinson

23 891 € – Mohamad SAAD

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Inserm UMR 1013, Toulouse

Mon travail de thèse est l’évaluation de méthodes d’étude de la composante génétique de maladies complexes. Ces travaux sont principalement développés dans le cadre d’études d’association à grande échelle de la Maladie de Parkinson (MP). Je me suis d’abord intéressé à la détection de variants à effets génétiques faibles mais qui sont fréquents dans la population générale. Sous cette hypothèse, une des stratégies d’étude optimale est celle du criblage du génome. Mon premier travail a permis de confirmer le rôle de trois gènes déjà rapportés dans la littérature et identifié un nouveau gène de susceptibilité à MP [1]. Parmi les gènes déjà connus, deux (SNCA & MAPT) sont impliqués dans les formes mendéliennes de MP ; le 3ème (BST1) n’avait été identifié que dans la population japonaise. J’ai ensuite contribué à une méta-analyse (> 12 000 patients et 21 000 témoins) qui a conduit à l’identification de 11, dont 5 nouveaux, variants génétiques [2]. Néanmoins, ces variants n’expliquent que partiellement le risque génétique de MP. Mon projet principal de fin de thèse est de développer des approches basées sur la caractérisation de variants rares associés à un risque élevé. La stratégie d’étude que nous proposons, combinant des approches complémentaires (Maladie commune-variant fréquent vs Maladie commune –variant rare) vise à optimiser la caractérisation de la composante génétique de MP et aussi identifier de nouveaux mécanismes physiopathologiques.

Publications associées au projet :
• Using genome-wide complex trait analysis to quantify « missing heritability » in Parkinson’s disease 2012)

Subventions 2011

Signature moléculaire associée aux dyskinésies induites par la L-DOPA dans le striatum de primate non humain

28 600 € – Jean Christophe CORVOL et Erwan BEZARD

CRIM, Hopital La Pitie Salpetrière, et Institut des Maladies Neurodégénératives, Bordeaux
Les symptômes de la maladie de Parkinson sont dus à la perte des neurones secrétant la dopamine dans le cerveau. Le traitement consiste à la remplacer par son précurseur, la L-DOPA, très efficace sur les symptômes moteurs de la maladie (lenteur, raideur, tremblement). Cependant, ce traitement entraîne chez certains patients, à plus ou moins long terme, des mouvements anormaux appelés dyskinésies. L’un des rôles majeurs de la dopamine dans le cerveau est de renforcer certaines synapses. Dans la situation normale, ces phénomènes permettent l’apprentissage de tâches motrices. Dans la maladie de Parkinson, l’administration de L-DOPA pourrait stimuler de façon aberrante certaines de ces synapses dans le cerveau ce qui pourrait rendre compte des dyskinésies. Le renforcement des synapses par la dopamine se fait en déclenchant des cascades enzymatiques qui modifient l’expression des gènes et des protéines dans les cellules. Le neurone « modifié » est alors plus sensible à certaines stimulations. L’objectif de ce projet de recherche est de découvrir les gènes qui sont modifiés par la L-DOPA dans le cerveau dans un modèle de maladie de Parkinson chez le singe.

Caractérisation de l’atteinte de la barrière épithéliale intestinale dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Pascal DERKINDEREN

CHU Nantes, Inserm U913, Nantes
La maladie de Parkinson (MP) est bien connue en raison de ses signes moteurs : tremblements, raideur, difficulté à effectuer les gestes alternatifs rapides. Ces signes moteurs sont liés à une atteinte des neurones à dopamine du système nerveux central (SNC). Toutefois, il est désormais clairement établi que les lésions de la MP ne se limitent pas au SNC mais que d’autres systèmes nerveux sont touchés. Ainsi, les neurones du tube digestif qui font partie du système nerveux entérique (SNE) sont touchés précocement par la maladie. Il est proposé que ces neurones du SNE jouent un rôle dans la propagation de la maladie : ils seraient touchés en premier par un toxique ou un pathogène environnemental ingéré, puis la maladie progresserait ensuite vers le SNC. Dans ce contexte, le SNE serait une porte d’entrée de la maladie. Si cette hypothèse est vraie, le tube digestif des patients parkinsoniens doit être plus perméable que celui de personnes non atteintes de la maladie afin de laisser passer les pathogènes et/ou les toxiques. Aucun travail ne s’est intéressé jusqu’à présent à cet aspect. Notre laboratoire est spécialisé dans l’étude de la perméabilité digestive. Nous proposons donc d’étudier cette perméabilité chez des patients parkinsoniens en les comparant à des sujets témoins, en utilisant de simples biopsies digestives (technique développée dans notre laboratoire). En complément, la perméabilité digestive sera étudiée dans un modèle de MP chez la souris. Ce travail devrait nous permettre de préciser le rôle du tube digestif et du SNE dans la propagation de la MP.

Publications associées au projet :
• Structural alterations of the intestinal epithelial barrier in Parkinson’s disease (2015)

Gigantic GABAergic currents generated by medium spiny neurons of the striatum in rodent models of Parkinos’s disease : an electrophysiological signature common to pharmacological and genetic models

11 691 € – Constance Hammond

Institut de neurobiologie de la Méditerranée (INMED), Inserm UMR901, Marseille

Les formes familiales de la maladie de Parkinson représentent 5 à 10% des cas. Il existe des modèles rongeurs de certaines de ces formes familiales notamment des formes PARK 6 (souris dont le gène PINK1 est invalidé) et PARK1 ou 4 (mutation ou triplication du gène de l’alpha synucléine). Dans ces modèles, bien que les neurones à dopamine de la substance noire ne dégénèrent pas, la libération de dopamine dans le striatum est diminuée et les souris présentent à un âge avancé des troubles moteurs (après au moins un an). Nous avons précédemment décrit le dysfonctionnement d’un type particulier de neurones GABA du striatum lorsque la très grande majorité des de la dopamine a disparu dans le striatum (modèle pharmacologique de la maladie de Parkinson). Nous voulons tester l’hypothèse selon laquelle les neurones GABA du striatum dysfonctionnent aussi dans ces formes familiales avant que les troubles moteurs ne soient particulièrement évidents. Nos résultats préliminaires dans le modèle PARK6 semblent confirmer cette hypothèse. Si la même signature est retrouvée dans le striatum de différentes formes génétiques et si elle est effacée par la lésion du noyau subthalamique, elle représenterait alors un signe précoce de la maladie de Parkinson et nous pourrions étudier comment le compenser.

Publications associées au projet :
• Subthalamic lesion or levodopa treatment rescues giant GABAergic current of PINK1-deficient striatum (2012)
• Giant GABAA receptor mediated currents in the striatum, a common signature of Parkinson’s disease in pharmacological and genetic rodent models (2014)

Etude prospective de la dysarthrie, des troubles locomoteurs, respiratoires et de la déglutition et de l’attention au stade précoce de la maladie de Parkinson idiopathique (“Pro-Dy-Gi Park”)-

21 217 € – Caroline MOREAU

Institut de Biologie de la Méditerranée (NMED), Inserm UMR901, Marseille

Les troubles de la parole et de la déglutition sont fréquents dans la maladie de Parkinson, et semblent évoluer pour leur propre compte, indifféremment des autres signes moteurs qui répondent à la L-DOPA. Les troubles de la parole sont très invalidants pour les patients et leur entourage, source d’isolement croissant de dépression. Ils sont accessibles à la rééducation mais bien souvent, ce n’est que trop tardivement que les médecins s’en préoccupent. De plus, les troubles de la déglutition sont très gênants et source de pneumopathies, les patients hésitants à en parler ; peut-être par peur de perdre la convivialité des repas partagés en famille. Bien souvent c’est l’hyper sialorrhée (bavage) qui se situe au premier rang des plaintes, alors qu’il constitue un signe d’alarme (le sujet n’étant plus capable d’avaler correctement sa salive).
Le but de ce travail est de mieux connaître la cinétique d’apparition des troubles du langage, de la déglutition et de la respiration, et de les corréler aux autres symptômes moteurs et cognitifs mieux connus dans la MP, afin d’améliorer leur prise en charge. Nous émettons l’hypothèse qu’ils sont corrélés à une atteinte respiratoire précoce, et qu’une rééducation combinée parole (LSVT) et respiration pourrait, à terme, être efficace.

Publications associées au projet :
• Freezing/Festination During Motor Tasks in Early-Stage Parkinson’s Disease: A Prospective Study (2016)
• Are upper-body axial symptoms a feature of early Parkinson’s disease? (2016)

Etude en TEP des mécanismes physiopathologiques des signes non moteurs dans la maladie de Parkinson : implication des systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques

30 000 € – Stéphane THOBOIS

Hospices Civils de Lyon, Centre de Neurosciences Cognitives, CNRS UMR5229, Lyon

La maladie de Parkinson se caractérise principalement par des troubles moteurs : tremblement, rigidité et lenteur. Toutefois il est de mieux en mieux connu qu’elle comporte également des signes dits « non moteurs ». Il s’agit de troubles de l’olfaction, de baisse de tension artérielle, de fatigue, de douleur mais aussi de modifications psychologiques ou du comportement. On regroupe sous ce terme notamment la dépression ou l’anxiété. Les mécanismes de ces troubles restent imparfaitement connus. Le rôle du manque de dopamine est évoqué mais aussi d’une atteinte des neurones qui produisent la sérotonine. Afin de mieux comprendre ces mécanismes notre projet se propose d’étudier finement les modifications psychiques éventuelles de 15 patients parkinsoniens et d’analyser en tomographie par émission de positons, une technique d’imagerie fonctionnelle du cerveau, l’importance des dégénérescences dopaminergiques et sérotoninergiques. Ceci permettra de lier les troubles psychiques à tel ou tel dysfonctionnement neurochimique et, plus tard, d’orienter les traitements de ces troubles.

Publications associées au projet :
• The prominent role of sertononinergic generation in apathy, anxiety and depression in de novo Parkinson’s disease (2016)

Quand débute la maladie de Parkinson ? Une étude prospective sur les signes prodromaux en population âgée

1 017 € – Francois TISON

CHU Bordeaux, Institut des Maladies Neurodegeneratives (IMN), CNRS UMR 5293, Bordeaux

La maladie de Parkinson n’est diagnostiquée qu’au stade où les symptômes moteurs apparaissent évidents : tremblement, lenteur des mouvements et rigidité des muscles. Or, on sait maintenant que le processus pathologique de la maladie fait son œuvre bien avant, plusieurs années voire des décennies plus tôt et que ce n’est donc qu’à un stade « pathologique » avancé que le diagnostic est fait. Beaucoup trop avancé pour espérer pouvoir agir à temps sur le processus évolutif de la maladie. Il est donc nécessaire de diagnostiquer ou dépister la maladie au moment des prodromes non-moteurs particulièrement chez le sujet âgé où la fréquence de la maladie est élevée. Quelques études ont montré que des symptômes non-moteurs comme les troubles de l’odorat, des troubles particuliers du sommeil (rêves agis), la constipation, les troubles anxieux et dépressifs étaient plus fréquemment observés chez les sujets qui vont développer une MP. Il est nécessaire de confirmer ces hypothèses par des études rigoureuses réalisées dans différents types de population. Avec le projet PAQUID qui a suivi pendant 15 ans plus de 3000 sujets âgés tirés au sort et vivant à domicile en Gironde (33) et Dordogne (24), nous disposons d’une base de données extrêmement riche et originale.

Implication de la neurotransmission sérotoninergique dans le traitement de la maladie de Parkinson : une approche par transfert de gène chez le rongeur

30 000 € – Giulan VODJDANI

Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (CRICM), Inserm UMRS975, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

La maladie de Parkinson caractérisée par la disparition progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte, est à l’origine de symptômes moteurs invalidants. La L-DOPA, depuis des décennies, est le traitement de référence de cette affection, mais génère au long cours des complications motrices appelées dyskinésies. L’innervation sérotoninergique des ganglions de la base et en particulier du striatum, provenant essentiellement du noyau du raphé dorsal, est directement impliquée dans l’apparition de ces dyskinésies par sa capacité à convertir la L-DOPA en dopamine au sein de ses terminaisons axonales. Ce projet vise à évaluer la contribution sérotoninergique striatale dans ces dyskinésies, et ainsi, étudier le devenir de cette innervation dans un modèle de rat porteur d’une lésion dopaminergique de la SNc et élucider des mécanismes impliqués dans l’apparition et le maintien des dyskinésies après un traitement L-DOPA. Pour cela, nous utilisons une approche génétique, l’inhibition de l’expression génique par interférence par l’ARN afin de moduler la synthèse de sérotonine et sa recapture dans le striatum. Les conséquences de la réduction de sérotonine au niveau striatal, sur l’anatomie cérébrale, sur l’ensemble des marqueurs du système sérotoninergique, ainsi que sur les effets moteurs de la L-DOPA seront étudiées.

Grand Appel d’Offres (GAO) 2011

Le rôle du venin d’abeille dans le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson

120 000 € – Marianne AMALRIC

CNRS UMR6155, Marseille

Dans le cadre de la recherche de thérapies alternatives à la dopathérapie dans la maladie de Parkinson (MP), notre projet visait à évaluer les effets d’un traitement au venin d’abeille dans une cohorte de patients parkinsoniens et dans des modèles animaux de la MP. En effet, certains composés du venin d’abeille, comme l’apamine, peuvent bloquer les canaux potassium activés par le calcium (canaux SK), localisés, entre autre, sur les neurones dopaminergiques (DA). Ces canaux sont connus pour moduler l’activité électrique des neurones. Notre hypothèse est que lorsque ces canaux sont inactivés, les neurones dopaminergiques, changent leur activité, en temps normal très régulière (activité en « pacemaker »), et déchargent en bouffées provoquant ainsi une libération accrue de dopamine dans les structures cibles. Ces canaux sont exprimés spécifiquement dans le système dopaminergique mésostriatal, ainsi que dans d’autres structures des ganglions de la base (impliquées dans le contrôle des mouvements affecté dans la MP). Nous postulons que la libération de dopamine par les neurones dopaminergiques non encore lésés dans les stades précoces de la maladie, pourrait être renforcée par administration d’un inhibiteur spécifique des canaux SK, l’apamine, et ainsi retarder l’administration de L-DOPA.
Publications associées au projet :
• SK channel blockade reverses cognitive and motor deficits induced by nigrostriatal dopamine lesions in rats (2014)
• Bee Venom Alleviates Motor Deficits and Modulates the Transfer of Cortical Information through the Basal Ganglia in Rat Models of Parkinson’s Disease (2015)
• Bee Venom for the Treatment of Parkinson Disease – A Randomized Controlled Clinical Trial (2016)

Endoventricular Near-Infrared Irradiation of the Substantia Nigra for Neuroprotection against the MPTP Neurotoxin

120 000 € – Alim Louis BENABID

Clinatec, CEA Grenoble

Des études préliminaires dans un modèle de rongeurs de la maladie de Parkinson indiquent que l’irradiation lumineuse proche infrarouge (Near-Infrared, NIR) améliore les symptômes moteurs et permet une préservation des neurones dopaminergiques des animaux parkinsoniens. Ces observations suggèrent que le traitement NIR pourrait représenter une nouvelle alternative thérapeutique possédant un effet neuroprotecteur.
Le but du projet est de confirmer les effets neuroprotecteurs obtenus dans le modèle de rongeurs et étendre ces observations à de nouvelles espèces, notamment chez les primates. Le projet se penchera également sur le développement et la validation d’une voie intracérébrale permettant la diffusion de l’illumination NIR au travers d’une fibre optique, le plus près possible de la zone du cerveau atteinte chez les patients parkinsoniens. Le brevet d’un système implantable chronique a déjà été déposé. L’objectif global du projet NIR est de développer une nouvelle stratégie thérapeutique à action neuroprotectrice via l’implantation d’un dispositif NIR à long terme.

Publications associées au projet :
• Photobiomodulation preserves behaviour and midbrain dopaminergic cells from MPTP toxicity : evidence from two mose strains (2013)
• Photobiomodulation inside the brain : a novel method of applying near-infrared light intracranially and its impact on dopaminergic cell survival in MPTP-treated mice (2014)
• Indirect application of near infrared light induces neuroprotection in a mouse model of parkinsonsm – an abscopal neuroprotective effect (2014)
• 810m near-infrared light offers neuroprotection and improves mocomotor activity in MPTP-treated mice (2015)
• Effect of a higher dose of near-infrared light on clinical signs and neurorptoection in amonkey model (2016)
• The effect of different doses of near infrared light on dopaminergic cell survival and gliosis in MPTP-treated mice (2016)
• Near-infrared light is neuroprotective in a monkey model of Parkinson’s disease (2016)
• Intracranial application of near-infrared light in a hemi-parkinsonian rat model : impact on behavior and cell survival (2016)
• Turning on lights to stop neurodegeneration : the potential of near infrared light therapy in Alzheimer’s and Parkinson’s disease (2016)
• Near-infrared light (670nm) reduces MPTP-induced parkinsonism within a broad therapeutic window (2016)
• Near-infrared light treatment reduces astrogliosis in MPTP-treated monkeys (2016)

Identification of new genes in monogenic forms of Parkinson’s disease by linkage and whole-exome-sequencing

220 000 € – Alexis BRICE

CRICM, Inserm U975, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

La cartographie génétique et le clonage sont des outils importants pour une meilleure connaissance des causes de la maladie de Parkinson (MP). Les mutations monogéniques ne sont présentent que chez un petit nombre (<10%) des patients atteint de la maladie de Parkinson, mais leur étude a permis d’identifier des voies moléculaires également impliquées dans la forme idiopathique de la maladie, qui concerne la majorité des patients. Grâce à la combinaison de différentes approches analytiques avancées (linkage analysis on ultradense SNP microarrays, exon capture, next generation sequencing), le projet se propose d’analyser 20 familles multiplex avec MP avec l’objectif d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans des formes autosomiques dominantes ou autosomiques récessives de la maladie. L’analyse intrafamiliale de variants génétiques permettra de réduire le nombre de « mutations candidats » pour chaque famille et pourrait permettre l’établissement de corrélations génotype/phénotype de la maladie. Le recrutement de familles sera facilité par le réseau « French Parkinson’s disease Genetics study group » (PDG) (cohorte comprenant déjà 2000 familles). La découverte de nouveaux gènes impliqués dans la MP permettra une amélioration du diagnostic de la maladie et des consultations génétiques proposées au patients et à leurs proches, ouvrira de nouvelles voies de recherche sur les mécanismes neurodégénératifs de la maladie et pourra fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de traitements innovateurs permettant de ralentir voir stopper la progression de la MP.
Publications associées au projet :
• G51D alpha-synuclein mutation causes a novel parkinsonian-pyralidal syndrome (2013)
• C9orf72 repeat expansions are a rare genetic cause of parkinsonism (2013)
• The Val158Met COMT polymorphism is a modifier of the age at onset in Parkinson’s disease with a sexual dimorphism (2013)
• Global investigation and meta-analysis of the C9orf72 (G4C2)n repeat in Parkinson’s disease (2014)
• Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson’s disease (2014)
• Parkinson’s disease in GTP cyclohydrolase 1 mutation carriers (2014)

Sttarlate : stimulation comparing two targets in late Parkinson’s disease : a multiplcenter randomized controlled study

220 000 € – Marie VIDAILHET

ICM, Inserm U1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
La stimulation du noyau sous-thalamique (NST) représente une option thérapeutique démontrée efficace dans les formes évoluées de la maladie de Parkinson à condition de sélectionner les patients sur des critères stricts. Toutefois, la fréquence des effets secondaires est élevée, avec en particulier des troubles cognitifs et/ou des troubles de la marche et de l’équilibre rapportés chez 15 à 40% des patients. En France, ce traitement est proposé en pratique clinique essentiellement chez les patients âgés de moins de 70 ans. Au-delà de 70 ans, le traitement est également proposé mais le bénéfice moteur semble plus incertain et l’augmentation du risque opératoire et des troubles cognitifs dans cette tranche d’âge pourrait altérer le bénéfice/risque du traitement. Le rôle de l’âge au moment de la chirurgie comme facteur prédictif de la survenue d’évènements indésirables post-opératoires reste débattu. Les données publiées chez le sujet âgé ne concernent que de petites cohortes de patients, et la comparaison avec un traitement de référence (traitement médicamenteux antiparkinsonien) n’a pas été étudiée de façon spécifique dans cette population.
L’objectif de ce projet est donc de comparer deux procédures habituelles du soin courant chez le patient parkinsonien de plus de 70 ans présentant des fluctuations motrices invalidantes : le traitement médical optimisé seul vs. la stimulation cérébrale profonde (SCP) du NS associée à un traitement médical optimisé. Dans cette recherche nationale multicentrique visant à évaluer les soins courants, l’hypothèse de travail est que chez les patients âgés de 70 à 74 ans, pour lesquels les autres critères d’inclusion pour la chirurgie sont respectés, la stimulation cérébrale profonde permet une amélioration de la qualité de vie supérieure alors qu’elle n’est pas modifiée ou s’aggrave avec le traitement médicamenteux seul. Le critère de qualité de vie a été choisi pour intégrer le bénéfice moteur attendu mais aussi les complications post-opératoires potentielles qui seront particulièrement suivies dans cette étude. Cette étude devrait ainsi permettre de déterminer la meilleure option thérapeutique chez les patients parkinsoniens plus âgés.